Ⅰ、環(huán)氧合酶-2抑制劑celecoxib與喜樹堿類衍生物聯(lián)合用藥的實驗研究;Ⅱ、新型血管生成抑制劑抗腫瘤作用及機制研究.pdf

1、中國協(xié)和醫(yī)科大學博士學位論文Ⅰ、環(huán)氧合酶-2抑制劑celecoxib與喜樹堿類衍生物聯(lián)合用藥的實驗研究;Ⅱ、新型血管生成抑制劑抗腫瘤作用及機制研究姓名：付劍江申請學位級別：博士專業(yè)：藥理學指導教師：陳曉光20060401中雹協(xié)和躁科大學中國醫(yī)學科學院搏七學位論文 付劍江摘要目的：探討喜樹堿類衍生物與c e l e c o x i b 聯(lián)合用藥的體外和體內(nèi)的抗腫瘤作用及機制，同時觀察c e l e c o x i b 對C P T _ 1

2、 l 引起裸鼠腹瀉及體重的影“向。方法；以蚵玎法撿測縫腸癌細颼系在聯(lián)合應爆c e t e c o x i b 螽對囊樹堿及其衍生物的化學敏感性的改變；流式細胞術檢測c e l e c o x i b 與喜樹堿聯(lián)合用藥后H T - 2 9 細怒靜蘩亡昆搴秘緩藤矮翳豹交詫{ W e s t e r nB l o t 法檢測罵氧合驁·2 ( C O X - 2 ) 以及凋亡相關蛋白( B c l 一2 、C a s p a s e

3、一3 、P 5 3 ) 的表達。以H T _ 2 9 細胞裸鼠移植瘤模型鼴察c e l e c o x i b 與C P } 1 1 聯(lián)合應掰的俸內(nèi)貌瓣癌作用，薺且觀察c e l e c o x i b對C P T _ 1 1 引起腹瀉及體重減輕的影響。結果：C e l e c o x i b 可以顯著降低三種喜樹堿類衍生物對圓種人結腸癌細胞系的I C s o毽，并且這璐黲低的程度與C O X - 2 的表達密切櫥關。在} 昏2 9 細

4、胞，c e l e c o x i b和C P T 的聯(lián)合應用使其凋亡率達到5 1 ．4 ％，而C P T 單獨使用的凋亡率為2 4 。4 ％( 妒< 0 。0 1 ) 。曩時，c e l e c o x i b 可以饅C P T 楚理組鮑G 影G l 麓纓驄增加著隆低S 期和G 2 1 M 期的細胞比例( p < 0 ．0 1 ) 。C e l e c o x i b 和C P T 的聯(lián)合應用呵以降低C O X - 2 鞫

5、B c l 一2 靜表達，蹭蕊C a s p a s e - 3 和P 5 3 匏表達。H T - 2 9 緇稔裸鬣移棱癬實驗中，c e l e c o x i b ( 6 0 m g ／k g ) 與C P T - 1 1 ( 2 5 m g ／k g ) 的聯(lián)合應用使腫瘤生長明顯抑制，其抑制率為7 8 ．7 7 ％( 與對照組相比( p I < O 。0 1 ) ，與C P T - 1 1 ( 2 5 m g ／k g ) 組

6、相比曉有顯著慧異細< O 。0 5 ) 。燃時c e l e c o x i b 可以明顯減輕C P T _ 1 1 引起駿瀉疲狀，降低其腹瀉評分( 盧《O ．0 1 ) ，并降低腹瀉的發(fā)生率( 盧《O ．0 5 ) ；另外，c e l e c o x i b 可以明顯緩瑟C 盯l l 弓| 起靜裰聚體重域輕( 妒《O 。o s ) 。結論：C e l e c o x i b 可以增強C P T s 的體外、內(nèi)的抗腫瘤活性，這種作