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1、本研究首先建立以DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物體外篩選模型,利用該模型對(duì)不同來(lái)源的34個(gè)化合物進(jìn)行了DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑的篩選。結(jié)果發(fā)現(xiàn)釩配合物2號(hào)(LMC)、7號(hào)、15號(hào)、22號(hào),喜樹(shù)堿衍生物cpt、cpt-O和海洋天然產(chǎn)物SAD具有DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I(Topo-I)的抑制作用。 本研究選取作用較強(qiáng)的釩配合物L(fēng)MC和7號(hào)化合物對(duì)其抑制Topo-I活性的分子機(jī)制作了進(jìn)一步的探討。LMC和7號(hào)化合物抑制Topo-I的半數(shù)抑制
2、濃度(IC<,50>)分別為16.5μM和8.6μM,均低于羥基喜樹(shù)堿(OPT)21.8μM,在實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)LMC和7號(hào)化合物不能形成Drug-DNA-Fopo-I斷裂復(fù)合物;彗星電泳實(shí)驗(yàn)中,也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)LMC和7號(hào)化合物對(duì)DNA損傷而產(chǎn)生的彗星現(xiàn)象,而OPT則有明顯的彗星現(xiàn)象。表明LMC和7號(hào)化合物與經(jīng)典Topo-I抑制劑羥基喜樹(shù)堿的作用機(jī)制不一樣。 電泳遷移率變動(dòng)分析(EMSA)進(jìn)一步表明LMC和7號(hào)化合物可以抑制1bpo-I
3、與DNA的結(jié)合;在EB取代實(shí)驗(yàn)中,LMC和7號(hào)化合物可以置換出EB,插入DNA雙鏈中。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明LMC和7號(hào)化合物可以插入DNA雙鏈中,推論LMC和釩7號(hào)化合物可能是通過(guò)插入DNA雙鏈,引起DNA的構(gòu)象變化從而阻礙Topo-I與DNA的結(jié)合,進(jìn)而發(fā)揮抑制1bpo-I活性的作用。 在上述工作基礎(chǔ)上,采用MTT法、流式細(xì)胞術(shù)分別于細(xì)胞及動(dòng)物水平觀察了LMC和釩7號(hào)配合物的抗腫瘤作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn),LMC對(duì)多種腫瘤細(xì)胞株A549、H
4、ela、BEL-7402具有明顯抑制生長(zhǎng)的作用,最小IC<,50>值為4.2±0.8μM,且可將細(xì)胞阻斷在G2/M期,呈劑量依賴(lài)性,而對(duì)正常細(xì)胞株L-02生長(zhǎng)無(wú)明顯抑制作用;釩7號(hào)化合物同樣具有顯著抑制多種腫瘤細(xì)胞株A549、Hela、BEL-7402和P388生長(zhǎng)的作用,最小IC<,so>值為0.1±0.04uM,對(duì)正常細(xì)胞株L-02的抑制作用較弱,流式結(jié)果表明其可顯著引起A549細(xì)胞死亡;體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),LMC能顯著抑制Lewis肺癌
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