2015年--（節(jié)選）外文翻譯--關(guān)聯(lián)分析確定了38個(gè)炎癥性腸病的易感基因位點(diǎn)及其在人群中的共同遺傳風(fēng)險(xiǎn)（譯文）

1、<p><b>　　中文7300字</b></p><p>　　出處：Liu J Z, Sommeren S V, Huang H, et al. Association analyses identify 38 susceptibility loci for inflammatory bowel disease and highlight shared genetic risk

2、across populations[J]. Nature Genetics, 2015, 47(9).</p><p>　　細(xì)胞與醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)</p><p><b>　　文獻(xiàn)翻譯</b></p><p>　　文獻(xiàn)標(biāo)題：Association analyses identify 38 susceptibility loci for in

3、flammatory bowel disease and highlight shared genetic risk across populations </p><p>　　來(lái)源期刊： 　Nature Genetics 　　 </p><p>　　選課代碼： MED130062.01

4、 </p><p>　　姓名： </p><p>　　專業(yè)： 2013屆臨床醫(yī)學(xué) </p><p>　　學(xué)號(hào)： </p><p>　　班級(jí)

5、： </p><p>　　關(guān)聯(lián)分析確定了38個(gè)炎癥性腸病的易感基因位點(diǎn)及其在人群中的共同遺傳風(fēng)險(xiǎn)</p><p>　　炎癥性腸?。↖BD）包括慢性、復(fù)發(fā)性腸道炎癥。這一疾病影響了歐洲超過(guò)250萬(wàn)人的健康，并且在亞洲和發(fā)展中國(guó)家表現(xiàn)出不斷增高的發(fā)病率。IBD被認(rèn)為是由遺傳性易感宿主體內(nèi)的腸道黏膜免疫系統(tǒng)對(duì)于體內(nèi)共生細(xì)

6、菌的異常激活所導(dǎo)致的。</p><p>　　到目前為止，借助在歐洲系譜人群的大規(guī)模全基因關(guān)聯(lián)分析（GWAS），163個(gè)基因位點(diǎn)已經(jīng)被認(rèn)為與IBD有關(guān)聯(lián)。一些在日本、印度和韓國(guó)進(jìn)行的小規(guī)模GWAS分析還在人類白細(xì)胞抗原（HLA）區(qū)外發(fā)現(xiàn)了新的六個(gè)顯著全基因關(guān)聯(lián)性。其中的三個(gè)位點(diǎn)（13q12，F(xiàn)CGR2A和SLC26A3）隨后被在歐洲人群中的全基因關(guān)聯(lián)性所證實(shí)。其余三個(gè)位點(diǎn)表現(xiàn)出相似的效果并且有力證實(shí)了之前在歐洲的G

7、WAS分析所得的關(guān)聯(lián)性（P＜1×10?4）。包括JAK2, IL23R and NKX2-3的一些基因位點(diǎn)，最初被認(rèn)為在歐洲人群中與IBD有關(guān)，現(xiàn)在也被證明在非歐洲人群中也會(huì)造成一定的患病風(fēng)險(xiǎn)。不同人群中存在共同的風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)表明，結(jié)合不同系譜的人群基因型數(shù)據(jù)會(huì)有助于額外的IBD相關(guān)基因位點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。這種跨系譜的關(guān)聯(lián)性分析已經(jīng)成功地發(fā)現(xiàn)了一些其他復(fù)雜疾病的易感基因位點(diǎn)，包括二型糖尿病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。</p>&l

8、t;p>　　在此次研究中，我們總共獲取了96486個(gè)個(gè)體的全基因或者數(shù)據(jù)免疫芯片基因型數(shù)據(jù)。與我們之前發(fā)表的GWAS元分析相比較，此次的研究范圍增加了額外的11535個(gè)歐洲系譜的個(gè)體以及9846個(gè)非歐洲系譜的個(gè)體。利用這些數(shù)據(jù)，我們希望能找到新的IBD風(fēng)險(xiǎn)基因位點(diǎn)，并且對(duì)不同系譜人群中IBD易感基因的遺傳結(jié)構(gòu)進(jìn)行比較。</p><p><b>　　結(jié) 果</b></p>

9、;<p><b>　　研究設(shè)計(jì)</b></p><p>　　在進(jìn)行質(zhì)量控制以及千人基因組歸因之后（第一階段 2012年八月），我們共統(tǒng)計(jì)了5956例克羅恩病，6968例潰瘍性結(jié)腸炎以及21770歐洲系譜的人口對(duì)照組來(lái)進(jìn)行克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和IBD（綜合克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的結(jié)果）的GWAS分析(Online Methods)。我們?cè)黾恿?6619例克羅恩病、13499例潰

10、瘍性結(jié)腸炎和31766對(duì)照人口的免疫芯片基因分型來(lái)進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證。進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證的人群包含了非歐洲系譜的2025例克羅恩病、2770例潰瘍性結(jié)腸炎和5051對(duì)照人口(Table 1 and Supplementary Figs. 1 and 2)，所以我們使用了主成分分析來(lái)將個(gè)體分入四組中的一組（歐洲系譜、伊朗系譜、印度系譜和東亞系譜）(Supplementary Fig. 3)。我們還使用混合線性模型（MMM）對(duì)每個(gè)組別進(jìn)行了病例對(duì)照試

11、驗(yàn)(Online Methods)。為了將我們對(duì)歐洲系譜GWAS元分析的統(tǒng)計(jì)量和歐洲系譜的重復(fù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)合起來(lái)，我們使用了固定效應(yīng)元分析。在此之后，與MANTRA的處理方式相同，我們進(jìn)行了貝葉斯跨系譜元分析以使效應(yīng)大小與人之間的遺傳距離相關(guān)</p><p>　　跨系譜元分析發(fā)現(xiàn)了38個(gè)新的IBD位點(diǎn)</p><p>　　總的來(lái)說(shuō)，38個(gè)新的疾病相關(guān)位點(diǎn)都是在個(gè)體系譜組的關(guān)聯(lián)性分析(P<

12、;5×10^?8)或是在跨系譜的元分析（包括潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩病或IBD的全系譜（log10(Bayes factor)>6））中發(fā)現(xiàn)的(Table 2, Supplementary Figs. 4–7 and Supplementary Tables 1 and 2)。為了減少假陽(yáng)性的影響，僅當(dāng)一個(gè)位點(diǎn)的跨系譜元分析結(jié)果( log10(Bayes factor)>6 但在每個(gè)獨(dú)立系譜中的P>5×

13、10^?8)在四個(gè)系譜中沒有顯著差異時(shí)(I^2> 85.7%)，才認(rèn)為這一位點(diǎn)與疾病有關(guān)聯(lián)(Online Methods and Supplementary Table 3)。</p><p>　　38個(gè)新發(fā)現(xiàn)的相關(guān)基因位點(diǎn)中的25個(gè)與先前報(bào)道的其他性狀位點(diǎn)重疊（其中包括自身免疫性疾?。┒Ｓ?3個(gè)尚沒有被認(rèn)為與任何疾病或性狀有關(guān)(Online Methods and Supplementary Table

14、 4)。通過(guò)似然度建模法可以得出，38個(gè)新發(fā)現(xiàn)的基因位點(diǎn)中的27個(gè)與克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎有關(guān)聯(lián)（在這里稱它為IBD關(guān)聯(lián)位點(diǎn)），其中又有7個(gè)位點(diǎn)的異質(zhì)性與兩種疾病之間的區(qū)別有關(guān)。其余的11個(gè)位點(diǎn)中的7個(gè)被列為克羅恩病特異性位點(diǎn)，4個(gè)被列為潰瘍性結(jié)腸炎特異性位點(diǎn)(Table 2 and Supplementary Table 1)。</p><p>　　由于我們更新的樣本質(zhì)量控制，在之前進(jìn)行的的針對(duì)歐洲人種的全基因

15、組GWAS元分析中報(bào)告的194個(gè)獨(dú)立SNP中的17個(gè)在我們現(xiàn)在的研究中未能達(dá)到這一閾值。但是這其中的16個(gè)位點(diǎn)在歐洲系譜的研究中仍然有力地暗示性地證明了疾病與它的關(guān)聯(lián)(5×10?8<P<8.7×10?6, representing a false discovery rate (FDR) of ~0.001)(Supplementary Table 1)。11號(hào)染色體上的SNP rs2226628未能在我

16、們目前的歐洲關(guān)聯(lián)性分析中表現(xiàn)出暗示性的關(guān)聯(lián)（P=0.0024）。我們?cè)谙惹斑M(jìn)行的只針對(duì)歐洲的元分析中將一個(gè)主成分作為協(xié)變量納入了關(guān)聯(lián)性的logistic回歸分析，有趣的是，如果我們采用Jostins et al.6的方法，我們所獲得的P值會(huì)更?。≒=7.38×10?6）。這一觀察結(jié)果，與這個(gè)SNP在歐洲人中的趨異等位基因頻率一起（千人基因組項(xiàng)目發(fā)布14：英國(guó)（英格蘭和蘇格蘭），0.20；CEU（西歐血統(tǒng)的猶他州居民），0.28

17、；IBS（西班牙伊比利亞人），0.39；FIN（芬蘭人），0.47），說(shuō)明了先前報(bào)告的關(guān)聯(lián)性可能是在</p><p>　　如果我們將6.1×10?4(0.05/163)(Supplementary Table 1)作為Bonferroni校正后的單側(cè)檢驗(yàn)所得P值是否有意義的閾值，在先前只針對(duì)歐洲人的GWAS元分析中最初確認(rèn)的163個(gè)IBD相關(guān)SNP中，有41個(gè)SNP的結(jié)果與至少一個(gè)其他人種的分析結(jié)果是一

18、致的。在針對(duì)日本、印度和韓國(guó)3,4,11–13的非歐洲人群的GWAS中確定的14個(gè)非HLA位點(diǎn)（10個(gè)為克羅恩病，4個(gè)位潰瘍性結(jié)腸炎）中的9個(gè)與東亞，印度和/或伊朗人群中的克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎有關(guān)（P＜1×10?5）（Supplementary Table 5）。剩下的5個(gè)SNP中的4個(gè)沒有出現(xiàn)在免疫芯片上。在先前報(bào)道的在7號(hào)染色體上rs2108225（SLC26A3）發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在東亞人群中的關(guān)聯(lián)信號(hào)（P=2.64×

19、;10?3），但是它與歐洲人群中的IBD密切相關(guān)（P = 1.04×10?18）。</p><p>　　接下來(lái)，我們進(jìn)行了一系列的分析，以將最新發(fā)現(xiàn)的相關(guān)性位點(diǎn)按重要性排列。從總共1240人提供的兩組外周血液樣本的Cis-eQTL（表達(dá)數(shù)量性狀基因座）分析中，我們得知38個(gè)新發(fā)現(xiàn)的相關(guān)SNP中的12個(gè)具有Cis-eQTL作用(FDR < 0.05) (Online Methods and Supp

20、lementary Table 6)。其中兩個(gè)還具有trans-eQTL作用。在SH2B3和ATXN2停泊位點(diǎn)的SNP rs653178與包括腹腔疾病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的多種其他免疫介導(dǎo)性疾病有關(guān)。它對(duì)于IBD相關(guān)基因位點(diǎn)（TAGAP和STAT1）在內(nèi)的14個(gè)基因具有trans-eQTL作用。Rs616597對(duì)NFKBIZ具有cis-eQTL作用，并且對(duì)于FLXB13具有trans-eQTL作用(Supplementary Table

21、 6)(ref. 14)。這兩個(gè)SNP都位于已知的DNase I超敏反應(yīng)和多種細(xì)胞組蛋白修飾位點(diǎn)中(Supplementary Table 7)。與大量的SNP標(biāo)記eQTLs相比，在38個(gè)SNP中只有3個(gè)SNP位點(diǎn)與已知的錯(cuò)義編碼變種表現(xiàn)出高度連鎖不平衡（LD；r</p><p>　　新發(fā)現(xiàn)的IBD相關(guān)位點(diǎn)的生物學(xué)意義</p><p>　　先前的GWAS分析強(qiáng)調(diào)了在幾個(gè)關(guān)鍵通路中的化合物造

22、成了IBD的易感性，許多化合物參與了先天免疫，T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和上皮屏障功能。我們還需要進(jìn)行精細(xì)定位以在新發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)中找出可歸因的變異。為了滿足這種需要，最近的研究放寬了對(duì)“密切關(guān)聯(lián)通路”的定義。</p><p>　　細(xì)胞自噬的過(guò)程，是指在細(xì)胞質(zhì)的內(nèi)容物被雙層膜自噬體包圍并被運(yùn)輸?shù)揭号莼蛉苊阁w中進(jìn)行降解和回收的細(xì)胞內(nèi)過(guò)程。細(xì)胞自噬參與了克羅恩病的發(fā)病機(jī)制，因?yàn)锳TG16L1和IRGM被識(shí)別為克羅恩病的易感基因15。

23、新發(fā)現(xiàn)的克羅恩病基因ATG4B編碼了一種半胱氨酸蛋白酶，在這個(gè)過(guò)程中起著核心作用，加強(qiáng)了細(xì)胞自噬在克羅恩病的發(fā)病機(jī)制中的重要作用。同樣，上皮屏障功能在IBD的發(fā)病機(jī)制中的重要性（以前強(qiáng)調(diào)的HNF4A 16和 LAMB1與疾病的關(guān)聯(lián)性）體現(xiàn)在與OSMR的新關(guān)聯(lián)，它可以在腸道炎癥中調(diào)節(jié)屏障保護(hù)宿主反應(yīng)。</p><p>　　許多被新發(fā)現(xiàn)的候選基因，包括LY75, CD28, CCL20, NFKBIZ, AHR 和

24、NFATC1,參與調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)的各種方面。因此，除了17型輔助性T（TH17）細(xì)胞（先前通過(guò)與諸如IL23R的關(guān)聯(lián)性分析所確定），現(xiàn)在我們的結(jié)果涉及了所有三個(gè)T細(xì)胞活化的組成部分（TCR結(jié)扎，共刺激以及白細(xì)胞介素（IL）-2信號(hào)發(fā)送）。值得注意的是，這些過(guò)程是免疫記憶發(fā)展的關(guān)鍵，并且在CD4+和CD8+T細(xì)胞內(nèi)也是常見的。</p><p>　　我們對(duì)最新的位置候選基因的功能在Box1進(jìn)行了討論。</p&g

25、t;<p>　　非歐洲人IBD與歐洲人IBD之間的比較</p><p>　　最近針對(duì)復(fù)雜疾病的大型跨系譜遺傳研究表明，大部分風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因位點(diǎn)在不同的人口中是相同的8,17,18。這種基因位點(diǎn)共同性的程度是很難被確切描述的，因?yàn)榉菤W洲群體的樣本量往往是遠(yuǎn)小于歐洲群體的樣本的，相關(guān)位點(diǎn)的檢測(cè)就受到了統(tǒng)計(jì)功效的限制。盡管我們的研究囊括了一個(gè)9846非歐洲的大群體樣本，是目前為止最大針對(duì)非歐洲人IBD的研

26、究，這個(gè)樣本量與86640個(gè)人的歐洲人樣本相比仍然很小。因此，我們認(rèn)為大部分已知的風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)不能在全基因組的意義上與非歐洲人口相關(guān)聯(lián)。然而，當(dāng)我們將231個(gè)在歐洲人中獨(dú)立相關(guān)的SNPs與東亞群體進(jìn)行比較時(shí)，我們觀察到了效應(yīng)方向顯著正相關(guān)性（潰瘍性結(jié)腸炎P＜1.0×10^?22以及克羅恩病P＜1.0×10^?31）（Fig.1）。此外，在只針對(duì)歐洲人IBD的關(guān)聯(lián)性分析中得出了3900個(gè)具有暗示性相關(guān)的SNPs（5

27、5;10^?5≤P＜5×10^?8），其中的2566個(gè)與針對(duì)東亞的分析具有相同的效應(yīng)方向（P=5.92×10^?88）。疾病相關(guān)SNPs效應(yīng)方向存在著一致性，同樣地，考慮到所有SNPs基因型在免疫芯片上的附加效應(yīng)，可以說(shuō)在歐洲人和東亞群體之間存在著較高的遺傳相關(guān)性</p><p>　　并不是所有的IBD風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)都在人群中共有，由此證明了所有成對(duì)人口比較中rG明顯小于1（P＜8.2×1

28、0^?4）的情況。在大多數(shù)情況下，人群中不同的等位基因頻率解釋了遺傳風(fēng)險(xiǎn)的明顯差異。例如，與先前東亞人2克羅恩病的遺傳學(xué)研究的結(jié)果相符，在NOD2（編碼核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域–含蛋白質(zhì)2）三個(gè)編碼的變異，對(duì)歐洲人IBD風(fēng)險(xiǎn)有著巨大的影響（優(yōu)勢(shì)比(OR）=2.13–3.03），但是這個(gè)位點(diǎn)對(duì)于東亞人的風(fēng)險(xiǎn)等位基因頻率（RAF）為0。除了這三個(gè)編碼的變異，也有至少四個(gè)額外的在免疫芯片上的低頻獨(dú)立NOD2變異與歐洲人克羅恩病相關(guān)的證據(jù)（H.H

29、.,未發(fā)表的數(shù)據(jù)）。在東亞人群中，這些變異中有兩種的RAF為0，然而我們還沒有能力發(fā)現(xiàn)其他兩種變異與疾病的相關(guān)性，因?yàn)槲覀兯^察的風(fēng)險(xiǎn)等位基因的拷貝數(shù)少于四個(gè)（MAF＜0.0004）。此外，在NOD2中沒有任何SNP在東亞人群中呈現(xiàn)出與疾病有關(guān)（所有的P>7.18×10^?4）。我們需要更大的樣本量和更完整變異確認(rèn)（尤其是在非歐洲人群）來(lái)更好地在不同的人群中評(píng)估NOD2的遺傳結(jié)構(gòu)。同樣，針對(duì)IL23R基因（編碼IL-23

30、受體），先前的研究已經(jīng)表明有IBD風(fēng)</p><p>　　有多個(gè)等位基因在歐洲人中對(duì)疾病風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生了巨大影響，我們有足夠的把握來(lái)發(fā)現(xiàn)我們東亞和歐洲人群在這些等位基因上的遺傳異質(zhì)性(Fig. 2 and Supplementary Fig. 10)。例如，在歐洲人ATG16L1上發(fā)現(xiàn)的克羅恩病風(fēng)險(xiǎn)變異（rs12994997）的RAF為0.53，OR為1.27。這種變異并沒有顯示出與東亞人種的相關(guān)性（P = 0.21）

31、，這一發(fā)現(xiàn)至少一部分受到了等位基因頻率顯著差異的影響（在東亞人中的RAF=0.24；FST=0.15）。然而，假設(shè)在東亞的隊(duì)列在這個(gè)SNP作用大小等于歐洲隊(duì)列研究中看到，我們?nèi)匀挥谐^(guò)80%的功率檢測(cè)的關(guān)聯(lián)性證據(jù)（P＜5×10?5）。除了等位基因頻率的差異，我們也觀察到這一SNP造成優(yōu)勢(shì)異質(zhì)性的證據(jù)（東亞人群的OR=1.06；P=8.45×10^?4）。先前報(bào)道的歐洲人IRGM基因位點(diǎn)上的前沿SNP也只是名義上表現(xiàn)出

32、與東亞人克羅恩病顯著相關(guān)的證據(jù)（rs11741861：歐洲P=5.89×10^?44，東亞P=2.62×10^?3），效應(yīng)的異質(zhì)性證據(jù)也是如此（歐洲OR=1.33，東亞OR=1.13；異質(zhì)性P=1.20×10^?3）。然而</p><p>　　雖然IBD的發(fā)病率在發(fā)展中國(guó)家有升高趨勢(shì)，但是對(duì)歐洲和非歐洲人群疾病的臨床表型可比較的數(shù)據(jù)是有限的。我們收集了4686例來(lái)自東亞，印度和伊朗的

33、IBD患者的亞型數(shù)據(jù)，并將這些數(shù)據(jù)與現(xiàn)有的35128例歐洲臨床表型進(jìn)行比較。鑒于當(dāng)前隊(duì)列是最大的可用于IBD的歐洲人和非歐洲人IBD的臨床比較，我們進(jìn)行了基本的統(tǒng)計(jì)比較分析。總的來(lái)說(shuō)，我們的數(shù)據(jù)表明歐洲和非歐洲人群之間的一些人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，另外男性在克羅恩病上具有一定優(yōu)勢(shì)（非歐洲克羅恩病患者中67%為男性，而歐洲克羅恩病患者中45%位男性；P=7.09×10^?78）。此外，我們?cè)诜菤W洲人群觀察到更多的狹窄疾?。≒=2.02&

34、#215;10^?33）和肛周疾?。≒=5.36×10^?33）和更少的炎癥性克羅恩?。≒=4.28×10^?32）。潰瘍性結(jié)腸炎在非歐洲的人群，有更低的廣泛性結(jié)腸炎的患病率（P=1.52×10^?34），這一點(diǎn)也反映在非歐洲人群有更低的結(jié)腸切除術(shù)率（P=1.23×10^?69）(Supplementary Table 11)。雖然這些數(shù)據(jù)已被回顧性地被收集了，最近的發(fā)現(xiàn)與先前報(bào)道的在非歐洲人群2

35、 IBD病例中收集的前瞻性臨床發(fā)現(xiàn)相符</p><p><b>　　討 論</b></p><p>　　我們通過(guò)將額外的11535個(gè)歐洲個(gè)體以及9846個(gè)非歐洲個(gè)體加入了我們以前研究的75105名歐洲樣本，確定了38個(gè)額外的IBD易感位點(diǎn)。鑒于跨人種的關(guān)聯(lián)性研究主要確定的是不同人群中的共同風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，我們希望在研究的同一人種的所有個(gè)體中發(fā)現(xiàn)相似的相關(guān)位點(diǎn)數(shù)目。我們的數(shù)

36、據(jù)分析表明效應(yīng)量的顯著區(qū)別很小，但有非常多的相關(guān)位點(diǎn)影響，進(jìn)一步表明跨人種的關(guān)聯(lián)性研究在是一種發(fā)現(xiàn)類似于IBD的復(fù)雜疾病的新風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的有力方式。此外，幾乎所有在不同人種中共有的遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)對(duì)于針對(duì)非歐洲人群的疾病關(guān)聯(lián)性研究和疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)研究都有著重要影響。首先，在一個(gè)人群中的顯著相關(guān)可使該位點(diǎn)成為全世界人口IBD風(fēng)險(xiǎn)的可能影響因素。其次，我們的數(shù)據(jù)表明，較大的關(guān)聯(lián)研究中估計(jì)出的優(yōu)勢(shì)比可能會(huì)比本質(zhì)上較小的第二人口研究本身更好地反映第二相關(guān)

37、變異的效應(yīng)量大?。ㄒ?yàn)榈诙€(gè)研究的抽樣方差更大）。最后，因?yàn)橄∮械任换虮瘸Ｒ姷淖儺惛赡鼙痪唧w到一個(gè)特定的人群，不同的人種之間共同IBD風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的確切數(shù)量意味著這些潛在的致病變異位點(diǎn)是十分常見的。這進(jìn)一步增加了人們對(duì)用于解釋大量人口的GWAS位點(diǎn)的“假設(shè)關(guān)聯(lián)”模型的質(zhì)疑。</p><p>　　雖然疾病風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的大部分在人群中都是共同的，我們可以發(fā)現(xiàn)一些在不同人群中表現(xiàn)出效應(yīng)異質(zhì)性的位點(diǎn)。大部分歐洲人在NOD2和

38、IL23R的風(fēng)險(xiǎn)變異在東亞人種個(gè)體中并沒有出現(xiàn)。相對(duì)較小的非歐洲人群樣本量以及僅僅是基于歐洲人重測(cè)序的免疫芯片SNP選取制約了我們發(fā)現(xiàn)那些在歐洲人中是單形的，而在非歐洲人中是多形的位點(diǎn)的能力。針對(duì)大量非歐洲人IBD病例以及控制組的靶向重測(cè)序工作（與那些在歐洲人群中所做的工作一樣）可能會(huì)發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)，并進(jìn)一步揭示出IBD的遺傳結(jié)構(gòu)23,24。非歐洲人群過(guò)小的樣本量同樣也限制了發(fā)現(xiàn)效應(yīng)異質(zhì)性的檢驗(yàn)效能（相比歐洲人群而言），所以我們有可能高估

39、了不同人種組間致病位點(diǎn)的共享度。</p><p>　　除了不同人種人口之間有著不同的等位基因頻率，LD的模式也可以發(fā)生巨大的變化。這種變化進(jìn)一步使得不同人群之間復(fù)雜疾病遺傳結(jié)構(gòu)的比較變得更加困難。比如，我們觀察到了TNFSF15-TNFSF8和ATG16L1位點(diǎn)的顯著優(yōu)勢(shì)異質(zhì)性，這潛在地說(shuō)明了基因與環(huán)境的相互作用增加了變異。雖然這一假設(shè)是有引人注目的，效應(yīng)量的異質(zhì)性也可被一個(gè)或兩個(gè)人種這些未被檢測(cè)的致病變異位點(diǎn)的

40、不同標(biāo)記所加強(qiáng)。雖然免疫芯片密集地涵蓋了186個(gè)最近被關(guān)聯(lián)的位點(diǎn)，但是SNP的選取是基于千人基因組項(xiàng)目實(shí)驗(yàn)性的低覆蓋測(cè)序數(shù)據(jù)。約240000個(gè)SNP被列入，分析設(shè)計(jì)的成功率約為80%。因此，致病的變異可能未被檢測(cè)到，即使是在免疫芯片密集精細(xì)定位的區(qū)域，并且發(fā)生這種情況發(fā)生的機(jī)會(huì)在非歐洲的人群中仍然更大。直到這些相關(guān)位點(diǎn)的致病變異被確定（或者這些位點(diǎn)所有的SNP都被納入了關(guān)聯(lián)性檢驗(yàn)），我們才能排除未被檢測(cè)的致病變異標(biāo)注影響了我們所觀察到的

41、效應(yīng)異質(zhì)性的可能性。</p><p>　　總之，我們進(jìn)行了首次的跨人種IBD關(guān)聯(lián)研究并確定了38個(gè)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，將已知的IBD風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)數(shù)增加到了200。這些位點(diǎn)一起解釋了導(dǎo)致克羅恩病的13.1%的變異以及導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎的8.2%的變異。這些位點(diǎn)中的大多數(shù)都是在不同人種群體中共同擁有的，只有少數(shù)特定人群表現(xiàn)的效應(yīng)受到RAF異質(zhì)性（例如NOD2）或效應(yīng)量（例如TNFSF15-TNFSF8）的影響。效應(yīng)方向的一致性在那些