靶向治療動脈粥樣硬化 遏制穩(wěn)定型chd向acs轉(zhuǎn)化

1、靶向治療動脈粥樣硬化，遏制穩(wěn)定型CHD向ACS轉(zhuǎn)化,,門診常見CHD患者類型,穩(wěn)定型心絞痛有心肌梗死病史PCI/CABG術(shù)后,,穩(wěn)定型CHD,穩(wěn)定型CHD真的穩(wěn)定嗎？,穩(wěn)定型CHD ＝斑塊穩(wěn)定,,穩(wěn)定型冠心病患者斑塊仍在不斷進展,Circulation. 2005;111:143-149,患者于左前降支行介入操作時發(fā)現(xiàn)右冠狀動脈有輕度病變133天后再行介入操作時發(fā)現(xiàn)該病變進展為重度狹窄,,穩(wěn)定型心絞痛患者冠脈斑塊1/3易損、破裂

2、,穩(wěn)定型心絞痛患者，n=67使用IVUS和冠脈造影評估斑塊特征易損斑塊特征：IVUS顯示的正性重構(gòu)和冠脈造影發(fā)現(xiàn)的斑塊復雜病變,斑塊穩(wěn)定性研究,穩(wěn)定型心絞痛患者，n=113使用3-血管IVUS評估斑塊破裂發(fā)生情況,斑塊破裂研究,1/3的患者會發(fā)生斑塊破裂,Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 Circulation 2004;110:928-933,1/3的患者冠脈存在多個易損斑塊,對A

3、CS/PCI術(shù)后患者冠脈斑塊的穩(wěn)定性評估：存在不穩(wěn)定斑塊的患者高達79%,ACS(with or without ST-segment elevation).Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission),除罪犯斑塊外的易損斑塊破裂數(shù)量(IVUS),患者(%),79% 的患者有 ? 1個破損斑塊,N=24,0 1 2

4、 3 4 5,,,30,25,20,15,10,5,0,20.8%,29.1%,24.9%,12.6%,8.5%,4.3%,由于斑塊的進展和不穩(wěn)定斑塊的存在，穩(wěn)定型CHD極易向ACS轉(zhuǎn)化,門診,病房,,,,,慢性CHD,ACS,PC I/CABG術(shù)后,北京1994-2002年因ACS住院患者中，58%由門診管理的慢性穩(wěn)定型CHD轉(zhuǎn)化而來,趙冬，第六屆國際心臟病預防大會報告,遏制穩(wěn)定型CHD向

5、ACS轉(zhuǎn)化，穩(wěn)定斑塊是核心環(huán)節(jié),病房,,,,,慢性CHD,ACS,PC I/CABG術(shù)后,門診,×,,Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564,在動脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風的療效已超越所有其他類的藥物。,,,,,Eric J. Topol,靶向治療動脈粥樣硬化，穩(wěn)定斑塊-----他汀是基石,動脈粥

6、樣硬化遠比我們想象的要復雜得多，LDL-C是重要的危險因素之一，但還有許多其他因素推動AS進展,Nature 2008,動脈粥樣硬化是多因素影響的疾病除LDL-C外，多種因素影響斑塊穩(wěn)定性,他汀除降低LDL-C外，通過多種途徑穩(wěn)定斑塊,,Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F.,? 血小板活化,? 血凝,? 內(nèi)皮祖細胞數(shù)目,? 膠原的作用,? 金屬基質(zhì)蛋白酶,? AT1 受體,?

7、 血管平滑肌細胞增殖,? 內(nèi)皮素,? 巨噬細胞,? 炎癥,? 免疫調(diào)節(jié),? 內(nèi)皮功能,? 活性氧,? NO 生物活性,,,,,,,,,,,他汀類藥物,他汀不只是降膽固醇藥物，更是抗動脈粥樣硬化藥物！,靶向治療動粥斑塊，如何合理選擇他??？,證據(jù)為王！,證據(jù)為王，首選RCT,,最高級別證據(jù),最低級別證據(jù),立普妥,GAIN（+）立普妥平均32.5 mg vs. 常規(guī)治療,REVERSAL（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,E

8、STABLISH（+）立普妥20mg vs. 常規(guī)治療,ARBITER（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ASAP（+）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,ATROCAP（+）立普妥20mg vs. 安慰劑,辛伐他汀,普伐他汀,METEOR（+）瑞舒伐他汀40mg vs.安慰劑,ENHANCE（-）依折麥布10mg+辛伐80mg vs. 辛伐80mg,瑞舒伐他汀,現(xiàn)有他汀類藥物的重要RCT斑塊研究,ASA

9、P（-）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,REVERSAL（-）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ARBITER（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,GAIN：常規(guī)劑量立普妥（平均32.5mg/日）有效穩(wěn)定冠脈斑塊,,斑塊高回聲指數(shù)變化百分比(%),立普妥組,常規(guī)治療組,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,42%,10%,,,P=0.021,,,n=46,n=50,,Schartle M

10、, Circulation. 2001;104:387-392.,斑塊內(nèi)部高回聲成分增加意味著斑塊變得更穩(wěn)定，減少了斑塊破裂的危險。,隨機對照多中心研究，入選131名患者，隨機給予立普妥10-80mg(平均32.5 mg)或常規(guī)治療，隨訪1年。使用IVUS評估斑塊進展和穩(wěn)定性。,ESTABLISH：常規(guī)劑量立普妥（20mg/日）有效逆轉(zhuǎn)冠脈斑塊,,P＜0.0001,,,,,,,,,立普妥組n=24,-13.1,與基線比顯著逆轉(zhuǎn)P＜0

11、.0001,,常規(guī)治療組n=24,與基線比顯著進展P=0.0276,8.7,,,10,5,0,-5,-10,-15,-20,逆轉(zhuǎn),斑塊體積變化百分比（%）,進展,,Okazaki S, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068,,入選48名ACS-PCI術(shù)后患者，隨機給予立普妥20mg/日或常規(guī)治療，隨訪6個月，使用IVUS評估非PCI節(jié)段的斑塊體積。,,,,-0.031,0.036,-0.04,

12、-0.03,-0.02,-0.01,0,0.01,0.02,0.03,0.04,頸動脈內(nèi)膜中層厚度的變化 (mm),立普妥80mg,辛伐他汀40mg,,,,,P=0.0001,ASAP：立普妥80mg顯著逆轉(zhuǎn)斑塊，辛伐他汀40mg未能阻止斑塊進展,與基線比顯著逆轉(zhuǎn)P=0.0017,與基線比顯著進展P=0.0005,Smilde TJ, et al. Lancet. 2001;357:577-581.,隨機、雙盲、對照研究，入選32

13、5名家族性高膽固醇血癥患者，隨機給予立普妥80mg或辛伐他汀40mg，隨訪2年。主要終點：CIMT厚度的變化。,ENHANCE：辛伐他汀80mg未能阻止斑塊進展,,,,0.0111,-0.020,-0.015,-0.010,-0.005,0,0.005,0.010,0.015,0.020,頸動脈內(nèi)膜中層厚度的變化 (mm),辛伐他汀80mg,,,,P=0.29,與基線比顯著進展P<0.01,與基線比顯著進展P=0.02,,0.

14、0058,辛伐他汀80mg+依折麥布10mg,John J.P. Kastelein et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43.,雜合子家族性高膽固醇血癥患者(n=720)隨機接受辛伐他汀80mg＋安慰劑 vs. 辛伐他汀80mg＋依折麥布10mg主要終點：頸動脈內(nèi)膜中膜厚度（CIMT）的變化，隨訪時間2年,ENHANCE研究：依折麥布+辛伐他汀也無額外獲益,John J.P. Kastelein

15、et al. N Engl J Med 2008;358:1431-43,,METEOR：瑞舒伐他汀40mg未能逆轉(zhuǎn)斑塊，僅是延緩進展,12個頸動脈節(jié)點的CIMT變化（mm）,P=0.001,JAMA. 2007;297:1344-1353,P=0.32斑塊未逆轉(zhuǎn),,,,瑞舒伐他汀40mg,安慰劑,CIMT變化（mm）,比較不同他汀類藥物RCT斑塊研究立普妥的斑塊研究更具臨床適用性,立普妥,REVERSAL（+）立普妥80mg阻

16、止冠脈內(nèi)斑塊進展,ESTABLISH（+）立普妥20mg 逆轉(zhuǎn)冠脈內(nèi)斑塊,ARBITER（+）立普妥80mg逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊,ASAP（+）立普妥80mg 逆轉(zhuǎn)頸動脈斑塊,ATROCAP（+）立普妥20m減少頸動脈斑塊內(nèi)炎癥因子,辛伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,常規(guī)劑量立普妥即可有效穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊,辛伐他汀40-80mg均未能阻止斑塊進展,瑞舒伐他汀中國允許劑量未能證實可以穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊,GAIN（+）立普妥平均32.5 mg 阻止

17、冠脈內(nèi)斑塊進展，增加斑塊回聲,ENHANCE（-）辛伐80mg未能阻止斑塊進展,ASAP（-）辛伐他汀40mg未能組織斑塊進展,REVERSAL(-)普伐他汀40mg未能阻止斑塊進展,ARBITER(-)普伐他汀40mg未能阻止斑塊進展,METEOR（+）瑞舒伐他汀40mg阻止斑塊進展,注：瑞舒伐他汀40mg/d 未在中國獲得批準,靶向治療動粥斑塊，為什么立普妥穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊療效更出色？,獨特的分子結(jié)構(gòu)是立普妥預防動脈粥樣硬

18、化卓越療效的重要基礎(chǔ),化學結(jié)構(gòu)中的芳香環(huán)使循環(huán)中生成羥基化活性代謝產(chǎn)物是他汀中獨有的,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F.,,瑞舒伐他汀中國允許劑量降脂療效弱于立普妥,中國允許劑量，立普妥實現(xiàn)最強效降脂,1.BMJ 2003: 326;1-7.,,,,,,,27%,32%,37%,,,37%,43%,49%,55%,,,43%,48%,,,,,20%,24%,29%,33%,,,,21%,29%,37

19、%,,,,15%,21%,27%,33%,,10mg,,20mg,,40mg,,80mg,辛伐他汀80mg因顯著增加肌肉不良反應，臨床很少應用,,降脂,+,改善內(nèi)皮功能抗炎抗氧化……,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,除降脂作用外，他汀尚通過其它機制穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊,立普妥(80 mg),REVERSAL： 降低相同LDL-C，立普妥逆轉(zhuǎn)斑塊，普伐他汀斑塊仍在

20、進展,任何LDL-C降低幅度，阿托伐他汀組斑塊的進展速度均低于普伐他汀組,Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-1080.,,20,15,10,5,0,-5,-10,-15,LDL-C改變 (%),斑塊體積改變 (mm3),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-80-70-60-50-40-30-20-1001020,,,,,,,,普伐他汀 (40 mg),,,,,,,斑塊容積

21、變化(mm3),LDLCRP,,,LDLCRP,LDLCRP,LDLCRP,,,,,,,進展,逆轉(zhuǎn),,,+8mm3,+2mm3,- 1mm3,- 2mm3,Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38,中位數(shù) LDL 降低 37.1% (LDL = 94 mg/dl)中位數(shù) CRP 降低 21.4% (CRP 2.3 mg/L),,,,,,,,,,,,,,,,-4,-2,0,2,4,6,8,10,,REV

22、ERSAL：他汀的抗炎作用對動脈粥樣硬化病變影響明顯,,,,,,,*P<0.01 vs 對照組 (ANOVA Dunnett 多元事后比較檢驗); 數(shù)值 = 平均值 ± 標準差 (n = 3) [Cu2+] =10 µM; 藥物濃度 = 10 µM,*,*,,,,,,,,,,,,,,,,,立普妥,立普妥,普伐他汀,普羅布考,-10,0,10,20,30,40,50,,,,,,,,,,,,,,,,,

23、,,,,,,,,,,,,母體,辛伐他汀,代謝產(chǎn)物,,對oxLDL的抑制作用（%）,瑞舒伐他汀,Mason et al. JACC 49(9):336A;1997.,立普妥獨有的羥基化活性代謝產(chǎn)物：實現(xiàn)最強的抗氧化效果,,小結(jié)：RCT研究證實立普妥是唯一常規(guī)劑量即可穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊的他汀,20-80mg立普妥能夠逆轉(zhuǎn)斑塊，增加斑塊穩(wěn)定性,辛伐他汀40-80mg均未能阻止斑塊進展,瑞舒伐他汀中國劑量未能證實可以穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊,,立普妥是唯一

24、常規(guī)劑量（20mg/日）即可穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊的他汀,靶向治療動粥斑塊，遏制穩(wěn)定型CHD向ACS轉(zhuǎn)化除斑塊證據(jù)，立普妥具有一致的臨床終點證據(jù),,GAIN（+）立普妥平均32.5 mg vs. 常規(guī)治療,REVERSAL（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ESTABLISH（+）立普妥20mg vs. 常規(guī)治療,ARBITER（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,ASAP（+）立普妥80mg vs. 辛伐他汀

25、40mg,ATROCAP（+）立普妥20mg vs. 安慰劑,斑塊證據(jù),PROVE IT（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mg,MIRACL（+）立普妥80mg vs. 安慰劑,IDEAL（+）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg,TNT（+）立普妥80mg vs. 10mg,GREACE（+）立普妥平均20mg vs. 常規(guī)治療,臨床終點證據(jù),Αthyros VG et al. Curr Med Res O

26、pin. 2002;18:220-228.,% 降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,P=0.0032,P=0.021,總死亡率,冠脈死亡率,非致死性心梗,不穩(wěn)定心絞痛,PTCA/CABG,充血性心力衰竭,腦卒中,GREACE研究：常規(guī)劑量立普妥（24mg/d）：降低冠心病患者死亡和各主要心血管事件50%左右,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-43,-59,-52,-51,-50,-47,-47,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,穩(wěn)定型CHD患者(n=1600)隨機給予立普妥10-80mg(平均24m

28、g)或常規(guī)治療，隨訪3年主要終點：總死亡率、冠心病死亡率、冠心病病殘率（非致死性心梗、不穩(wěn)定性心絞痛、PTCA/CABG、充血性心衰）、腦卒中,TNT研究：立普妥積極治療將LDL-C降得更低，進一步降低事件風險,LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,穩(wěn)定型CHD患者(n=10,001)隨機給予立普妥80mg強化治療或10mg常規(guī)治療，平均隨訪4.9年主要終點：主要心血管事件：CHD死亡，