隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和隨機(jī)化方法

1、1,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),2,研究分類,觀察性研究 ---不施加任何干預(yù)---調(diào)查設(shè)計(jì)以客觀真實(shí)的觀察為依據(jù),對(duì)觀察結(jié)果進(jìn)行描述和對(duì)比。實(shí)驗(yàn)性研究---人為給予干預(yù)措施---實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)室研究：以動(dòng)物或標(biāo)本為研究對(duì)象，實(shí)驗(yàn)條件可以嚴(yán)格控制臨床試驗(yàn)：以人為研究對(duì)象，試驗(yàn)條件較難控制，必須經(jīng)過(guò)周密設(shè)計(jì)以控制誤差和偏倚社區(qū)干預(yù)實(shí)驗(yàn)臨床療效實(shí)驗(yàn)：臨床試驗(yàn),3,醫(yī)學(xué)研究的特點(diǎn),最終對(duì)象是人人的個(gè)體變異大，一致性差先要進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，不允許直接在

2、人體進(jìn)行試驗(yàn)如何控制好誤差?,4,醫(yī)學(xué)研究中的誤差,隨機(jī)誤差random error：由于一系列實(shí)驗(yàn)或觀察條件的隨機(jī)波動(dòng)造成的實(shí)測(cè)值與真實(shí)值之間的差異隨機(jī)的，呈現(xiàn)一定的規(guī)律性同一個(gè)人同一時(shí)間多次測(cè)定同一對(duì)象的血壓系統(tǒng)誤差，偏倚bias非實(shí)驗(yàn)因素造成的實(shí)測(cè)值與真實(shí)值之差呈現(xiàn)一定的方向性選擇性偏倚：研究的初始階段或研究對(duì)象引入階段測(cè)量偏倚：正式研究的全過(guò)程中,5,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的要素,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三要素受試對(duì)象subject處

3、理因素treatment實(shí)驗(yàn)效應(yīng)effect,受試對(duì)象,實(shí)驗(yàn)效應(yīng),,處理因素,6,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三要素,受試對(duì)象：根據(jù)研究目的確定的研究總體，同質(zhì)性；嚴(yán)格界定、對(duì)處理因素敏感、反應(yīng)穩(wěn)定處理因素：欲施加或觀察的、能引起受試對(duì)象直接或間接效應(yīng)的因素分清處理因素和非處理(混雜)因素保持處理因素恒定不變，標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)效應(yīng)：處理因素作用與對(duì)象的反應(yīng)和結(jié)局主觀和客觀有效精確靈敏和特異穩(wěn)定,7,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的原則,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)三原則隨機(jī) ran

4、domization對(duì)照 control重復(fù) replication,8,對(duì) 照 的 原 則,例: 云霧法治療青少年假性近視100名小學(xué)生, 配150度的老化鏡, 課間戴上遠(yuǎn)眺20-25分鐘，視力恢復(fù) ？？？,9,對(duì)照的必要性---沒(méi)有比較就沒(méi)有鑒別,是比較的基礎(chǔ),說(shuō)明假設(shè)是否正確：有人研究假藥鎮(zhèn)痛的效果達(dá)60%-70%個(gè)體差異和影響因素不同白細(xì)胞計(jì)數(shù)在一天中的波動(dòng)5-FU快速注射治療晚期腸癌的20個(gè)臨床試驗(yàn)：有效率

5、8%-85%——病例選擇：病情發(fā)展程度、好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)疾病的自愈傾向感冒、哮喘等,10,對(duì)照的必要性---沒(méi)有比較就沒(méi)有鑒別,對(duì)照的意義:控制實(shí)驗(yàn)過(guò)程中非研究因素的影響和偏倚,消除和減少實(shí)驗(yàn)誤差：,100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況,,,1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解狀況,服用感冒藥A,結(jié)論：該藥能有效治療感冒，改善鼻塞流涕狀況,11,按對(duì)照形式:組間平行對(duì)照配對(duì)對(duì)照對(duì)照內(nèi)容空白對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照陽(yáng)性對(duì)照等,常用的對(duì)照,1

6、2,常用的對(duì)照,空白對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組不給任何藥物或處理，易導(dǎo)致心理差異安慰劑對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組給安慰劑（與試驗(yàn)藥性狀相同但不含有效成分 ）標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照：試驗(yàn)組用新藥（療法），對(duì)照組給原有的有效藥物或療法（標(biāo)準(zhǔn)治療）實(shí)驗(yàn)對(duì)照：對(duì)照組僅施加與處理因素有關(guān)的實(shí)驗(yàn)因素，試驗(yàn)組在施加實(shí)驗(yàn)因素的同時(shí)給予處理其它：自身對(duì)照(前后：時(shí)間問(wèn)題)；歷史對(duì)照、文獻(xiàn)對(duì)照（缺乏可比性：病人來(lái)源和試驗(yàn)條件）,13,Fisher

7、在1935年首先提出隨機(jī)化概念并應(yīng)用在農(nóng)業(yè)實(shí)驗(yàn)中。含義樣本是隨機(jī)抽取，總體的每一個(gè)觀察單位都有同等的機(jī)會(huì)被選入樣本中來(lái)，使樣本具有較好的代表性，使其誤差大小可以估計(jì)（這里的總體是符合根據(jù)假設(shè)規(guī)定的入選標(biāo)準(zhǔn)的有限總體）受試對(duì)象被隨機(jī)分配，各處理組間均衡受試對(duì)象有同等的機(jī)會(huì)進(jìn)行分組，接受不同的試驗(yàn)順序/處理。,隨機(jī)化,14,隨機(jī)化原則,隨機(jī)化的目的：隨機(jī)化是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)通過(guò)隨機(jī)，均衡干擾因素的影響，使試驗(yàn)組和對(duì)照組具有可比性，

8、控制試驗(yàn)誤差避免主觀安排帶來(lái)的偏性；,15,隨機(jī)化原則,隨機(jī)≠隨便病人的選擇性：對(duì)醫(yī)院、治療醫(yī)生、藥物醫(yī)生的選擇性：對(duì)病人分組其他：疾病自身的規(guī)律、病人的年齡、性別等后果：影響療效的判斷；由于不隨機(jī)，各組差異不符合概率論和統(tǒng)計(jì)學(xué)原理，使統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)效,16,感冒的例子,200名感冒患者,服用藥物A,1W后體溫下降，癥狀緩解,不服用藥物A,1W后體溫下降，癥狀緩解,,,,,,隨 機(jī),服藥組100人,不服藥組100人,治療前

9、癥狀差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,,治療1天時(shí)體溫差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,1天后體溫降至正常,3天后體溫降至正常,分析：,設(shè)計(jì)：,結(jié)論：,17,隨機(jī)化方法,隨機(jī)化分組抽簽隨機(jī)數(shù)字產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)手工方法利用隨機(jī)數(shù)字表統(tǒng)計(jì)軟件利用數(shù)學(xué)方法在計(jì)算機(jī)中隨機(jī)生成---偽隨機(jī)數(shù),18,常用的隨機(jī)化方法---簡(jiǎn)單隨機(jī)化(完全隨機(jī)分組),排序法步驟：編號(hào)、取隨機(jī)數(shù)、排序、分組,19,常用的隨機(jī)化方法---區(qū)組隨機(jī)化,區(qū)組（block）：由若干特征相似的試驗(yàn)對(duì)象

10、組成區(qū)組隨機(jī)：每個(gè)區(qū)組內(nèi)的處理順序要隨機(jī)受試對(duì)象按區(qū)組因素排序、編號(hào)：動(dòng)物體重由輕到重，時(shí)間由前到后,20,常用的隨機(jī)化方法---區(qū)組隨機(jī)化,同一區(qū)組（block）中各組病人數(shù)相等區(qū)組大小（長(zhǎng)度）是處理數(shù)的倍數(shù)區(qū)組大小可變：過(guò)小---容易預(yù)測(cè)；過(guò)大---中期分析時(shí)造成區(qū)組斷裂,21,常用的隨機(jī)化方法---區(qū)組隨機(jī)化,以三種處理為例：對(duì)每個(gè)區(qū)組內(nèi)的隨機(jī)數(shù)排序，規(guī)定由小到大分別對(duì)應(yīng)ABC組,22,常用的隨機(jī)化方法---分層隨機(jī)化,

11、分層目的：使某些對(duì)結(jié)果影響較重的因素在各組分布盡可能相同（均衡）基本思想：對(duì)各層分別制作隨機(jī)安排表一般用于各層樣本量比較大分層因素選擇：性別、疾病的類型、病程、中心等,23,常用的隨機(jī)化方法---分層隨機(jī)化,分層因素的數(shù)量和分級(jí)：不宜太多，否則組合太多且病人收集有一定困難分層隨機(jī)化方法：各層分別隨機(jī)，可用簡(jiǎn)單隨機(jī)或區(qū)組隨機(jī) 分層隨機(jī)化安排：病人入選時(shí)首先確定屬于哪一層，然后根據(jù)該層的隨機(jī)表安排。,24,重復(fù)的原則,重復(fù)：在相同

12、的試驗(yàn)條件下進(jìn)行試驗(yàn)全程的重復(fù)樣本含量的大小重復(fù)次數(shù)的多少目的：減少非處理因素的影響,25,重復(fù)的原則,受試對(duì)象的重復(fù)：要有足夠的樣本含量（sample size）樣本含量的估計(jì)第一類錯(cuò)誤概率的大小第二類錯(cuò)誤概率 或檢驗(yàn)效能1-處理組間的差別總體標(biāo)準(zhǔn)差 ，常用s估計(jì),26,臨床試驗(yàn)中的特殊問(wèn)題---盲法,盲法的必要性病人：心理、配合程度、病情影響治療醫(yī)師：處置態(tài)度和暗示 反應(yīng)評(píng)定者：客觀評(píng)價(jià)

13、 偏 性一個(gè)輻照食品的試驗(yàn),,27,盲法的優(yōu)點(diǎn),減少偏性 客觀評(píng)價(jià)不良事件：安慰劑組的病人也會(huì)報(bào)告不良事件 關(guān)于減少偏性設(shè)計(jì)階段：隨機(jī)化---評(píng)價(jià)：均衡性實(shí)施階段盲法實(shí)驗(yàn)條件的統(tǒng)一,28,常用的盲法,雙盲病人臨床觀察者和評(píng)定者三盲病人臨床觀察者和評(píng)定者統(tǒng)計(jì)分析師,29,盲法的實(shí)施,1．安慰劑的制備：要求：安慰劑除不含有效成分外，在各方面與所用試驗(yàn)藥物一致（顏色、味道、大小、形狀），至少保證病人和醫(yī)

14、生無(wú)法區(qū)別。一般片劑、膠囊易做，液體制劑較難制備：資格單位，需要經(jīng)過(guò)檢驗(yàn)安慰劑使用的一些問(wèn)題：倫理問(wèn)題2．編制隨機(jī)數(shù)字表：第三方統(tǒng)計(jì)師3．根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行藥物編碼和包裝：不參加實(shí)驗(yàn)的第三方,30,盲法的實(shí)施,4. 隨機(jī)數(shù)字表的保存：密封，由制作者、sponsor或SDA（協(xié)作員）保存 5.病人篩選：篩選號(hào)，進(jìn)行篩選評(píng)價(jià)6.符合方案的病人進(jìn)入隨機(jī)化，按順序 分配隨機(jī)號(hào)，發(fā)給相應(yīng)藥物7. 開始臨床觀察… … 8. 臨床觀察

15、完成… …9. 數(shù)據(jù)整理和分析,31,盲法的實(shí)施---揭盲,10. 雙盲試驗(yàn)的揭盲打開隨機(jī)數(shù)字表信封輸入隨機(jī)數(shù)字并完成分析得知試驗(yàn)組和對(duì)照組療效的差別完成統(tǒng)計(jì)分析,32,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容,建立研究假設(shè)---研究目的確定研究對(duì)象：納入和排除標(biāo)準(zhǔn)確定處理因素：試驗(yàn)組和對(duì)照組的處理和非處理因素明確觀察指標(biāo)及其測(cè)量方法：客觀、靈敏、精確計(jì)算樣本含量隨機(jī)化安排實(shí)驗(yàn)進(jìn)度及具體安排統(tǒng)計(jì)分析方法醫(yī)德問(wèn)題經(jīng)費(fèi)預(yù)算實(shí)驗(yàn)管理,