染色體病專升本

1、染色體病 中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院 醫(yī)學(xué)遺傳教研室 陳爭,染色體病,人類染色體 人類染色體畸變 染色體畸變綜合癥,人類染色體,一、人類染色體的數(shù)目、 結(jié)構(gòu)和形態(tài)二、核型及分組三、染色體顯帶,染色體的數(shù)目、 結(jié)構(gòu)和形態(tài),染色體的分子結(jié)構(gòu),人類染色體的數(shù)目,染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu),著絲粒和紡錘體

2、 微管的連接部位 染色質(zhì)纖絲 紡錘絲微管 主縊痕

3、 折疊蛋白次縊痕染色質(zhì) 染色單體 DNA

4、 核粒 DNA雙螺旋

5、 蛋白質(zhì) (組蛋白),,,人類染色體的數(shù)目,體細(xì)胞46條 常染色體（22對,44條） 性染色體（1對,2條）

6、 女：XX 男：XY生殖細(xì)胞23條 卵細(xì)胞（22+X） 精細(xì)胞(22+X)或(22+Y) 染色體組：二倍體生物的每一正常配子 中的全部染色體，稱為一個染色體組,,染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu),典型的染色體形態(tài)是指分裂中期的染色體形態(tài)根據(jù)著絲粒的位置分類近中著絲粒染色體亞中著絲粒染色體（近）端著絲粒染色體,短臂

7、 隨體 著絲粒 長臂 中央著絲粒 亞中著絲粒 近端著絲粒 染色體 染色體 染色體,,,,,,,,,,,,,,,,,,核型及分組,核型（Karyotype）：指將一個細(xì)胞內(nèi)的

8、染色體按照一定的順序排列起來所構(gòu)成的圖像。據(jù)此進行分析診斷，以確定是正常還是異常核型，稱核型分析（Karyotype analysis） 人類染色體依次編為1?22號，并分為7個組（A，B，C，D，E，F(xiàn)和G組）,人類核型分組與 各組形態(tài)特征,非顯帶染色體模式圖,染色體顯帶,Q帶： 1968 Caspersson 氮芥喹吖因 優(yōu)點：方法穩(wěn)定，顯帶效果好 缺點：熒光衰退快G帶：1

9、971 Seabright用胰酶等預(yù)處理染色體，再用Giemsa染色 優(yōu)點：方法簡單，帶紋清晰，保存期長，省錢，省事,G 帶 模 式 圖,,,其它帶型： R帶：反G帶 C帶：特異性染色異染色質(zhì) N帶：染核仁組織者區(qū) T帶：染色體末端高分辨顯帶染色體：得到更長和帶紋 更豐富的染色體，稱高分辨染色體最新進展： FISH ：間期細(xì)胞染色體病診斷

10、染色體涂染：染色體微細(xì)易位,人類染色體畸變,染色體畸變是指染色體數(shù)目的增減或結(jié)構(gòu)的改變，故分為數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)畸變兩類,染色體數(shù)目異常染色體結(jié)構(gòu)異常,染色體數(shù)目異常,多倍體（polyploid）異倍體或非整倍體 （aneuploidy）,多倍體,體細(xì)胞的染色體不是由兩個染色體組，而是三個、四個染色體組組成時，稱多倍體,,三倍體（triploid ）：其細(xì)胞中有三個染色體組（3n=69）,是流產(chǎn)的重要原因之一

11、產(chǎn)生原因：為雙雌受精或雙精子受精,,雙雌受精,雙雄受精,異倍體或非整倍體,體細(xì)胞中的染色體數(shù)不是染色體組的整倍數(shù)，而是比二倍體少或多一條或幾條染色體，如亞二倍體，超二倍體。是臨床上最常見的染色體異常,,三體型（trisomy）：某號染色體比正常增多一條。除部分三體型外，三體型多導(dǎo)致流產(chǎn)，但它是最常見的染色體數(shù)目異常類型 單體型（monosomy）某號染色體比正常減少一條，常染色體單體型是致死性的,異倍體形成原因,染色體不分離（no

12、ndisjunction）：指某一對同源染色體或兩條染色單體在分裂的后期不能正常分開而同時進入某一子細(xì)胞，導(dǎo)致形成的子細(xì)胞中，一為超二倍體，另一為亞二倍體，這一過程稱染色體不分離 減數(shù)分裂不分離 有絲分裂不分離 染色體丟失（chromosome loss）：分裂后期染色單體的滯留導(dǎo)致染色體減少,減數(shù)分裂不分離,減數(shù)分裂包括兩次分裂，兩次分裂均可發(fā)生染色體不分離，但發(fā)生染色體不分離的時期不同，產(chǎn)生異常配子的數(shù)目不同,減數(shù)分裂不分離

13、,,有絲分裂不分離,在受精卵發(fā)育的早期的細(xì)胞分裂中，如果發(fā)生染色體不分離，將導(dǎo)致嵌合體（即同時存在兩種或兩種以上細(xì)胞系的個體）的產(chǎn)生。其各細(xì)胞系的類型和數(shù)目之比，取決于發(fā)生染色體不分離的時期。,有絲分裂不分離 與染色體丟失,,染色體結(jié)構(gòu)異常：,染色體結(jié)構(gòu)畸變的基礎(chǔ)是染色體斷裂及斷裂后的重接 染色體斷裂的后果：原位重接 修復(fù)異位重接 多種染色體結(jié)

14、構(gòu)異常丟失 缺失 染色體型—發(fā)生在G1期，影響2條單體 單體型—發(fā)生在G2期，影響其中1條單體,,,,常見的染色體型結(jié)構(gòu)異常,缺失（deletion，del）,環(huán)狀染色體（ring chromosome , r）,等臂染色體（isochromosome , i）,倒位（inversion , inv）,易位（translocation , t）,雙著絲粒染色體（dicentric chromos

15、ome , dic）,插入（insertion , ins）,重復(fù)（duplication , dup）,染色體畸變綜合癥,染色體畸變綜合癥（染色體?。┲赣捎谌旧w異常而引起的疾病 流產(chǎn)中一半為染色體異常所致常染色體異常綜合癥性染色體異常綜合癥,常染色體異常綜合癥,先天愚型   18三體綜合癥 13三體綜合癥 貓叫綜合癥,一般特征:多發(fā)畸形,智力和生長發(fā)育遲緩,先天愚型,發(fā)病率：1/8

16、00 臨床表現(xiàn)    實驗室檢查 遺傳學(xué)    再發(fā)風(fēng)險,臨床表現(xiàn),智力障礙 特殊面容 發(fā)育遲緩 皮紋異常,核型分析,經(jīng)典型核型：47,XX(XY)+21，約占95% 嵌合型核型：46,XX（XY）/47，XX（XY）+21，占1?2% 易位型核型： 有多種 , 46,XX（XY）-D，+t（Dq；21q）或46,XX（XY）-G,+t(21q；Gq), 占3?

17、4%,,21三體核型,,易位型21三體核型,生化檢查/其它,生化檢查：過氧化物歧化酶（SOD—1），可增高約50%其它：X線，皮紋，B超等,發(fā)生機理,經(jīng)典型：絕大多數(shù)為新發(fā)生的，95%為母親生殖細(xì)胞減數(shù)分裂時發(fā)生不分離的結(jié)果 嵌合型：是合子后有絲分裂不分離的結(jié)果 易位型：Dq21q易位：55%是新發(fā)生的，45%為父母之一為羅式易位。羅式易位攜帶者可形成6種配子，其檢出具有重要意義,,易位型21

18、三體形成機理,再發(fā)風(fēng)險,經(jīng)典型：與母親生育年齡相關(guān) 嵌合型：雙親之一是嵌合體者再發(fā)風(fēng)險大 易位型：1/2新發(fā)生，1/2是雙親之一為羅式易位。再發(fā)風(fēng)險根據(jù)經(jīng)驗估計，與易位類型及雙親哪一方為攜帶者有關(guān),母親年齡與21三體綜合癥發(fā)生率的關(guān)系母親年齡（歲） 21三體發(fā)生率 20-25 1:1800 25-29

19、 1:1500 30-34 1:800 35-39 1:250 40-44 1:100 45- 1:

20、50,,,,,,18三體綜合癥,出生體重低肌張力增高多發(fā)畸型特殊握拳方式智力低下,18三體核型,13三體綜合癥,小頭畸型眼部異常多指（趾）通貫掌嚴(yán)重智力低下,13三體核型,貓叫綜合癥（5p— 綜合癥）,發(fā)育遲緩智力低下滿月臉肌張力增高多發(fā)畸型,貓 叫 綜 合 癥 核 型,性染色體異常綜合癥,▲性別和性染色體▲性染色體異常綜合癥 一般特征：性腺發(fā)育不全和性征發(fā)育異常

21、 klinefelter綜合癥 Turner綜合癥 兩性畸形▲脆性X染色體綜合癥,klinefelter綜合癥,發(fā)病率：約占男性新生兒的 1.2‰, 男性不育癥的1/10臨床表現(xiàn)核型發(fā)生機制,臨床表現(xiàn),男性第二性征發(fā)育 差，有女性化表現(xiàn)身材高，四肢長睪丸小質(zhì)硬，男性不育可有智力低下，精神異常等,klinefelter綜合癥核型,發(fā)病機制：,由于親代減數(shù)分裂時X染色體不分離

22、的結(jié)果，60%源于母親,Turner’s 綜合癥,發(fā)病率：多自發(fā)流產(chǎn)，新生女嬰中約0.2?0.4‰臨床表現(xiàn)核型：有多種發(fā)生機制,臨床表現(xiàn)：,體矮，蹼頸，肘外翻，乳間距寬，青春期乳腺仍不發(fā)育，性腺及外生殖器發(fā)育不良，閉經(jīng)等,Turner’s綜合癥核型,發(fā)生機制,雙親配子形成中的不分離75%為父方染色體丟失10%的丟失發(fā)生在早期卵裂時,脆性X染色體綜合癥,脆性X 染色體：Xq27.3處有脆性部位的X染色體。發(fā)病率：

23、 男性中為1/1000?1/1500， 男性智力低下的10?20%臨床表現(xiàn)實驗室檢查發(fā)生機制,臨床表現(xiàn)：,a、中到重度的智力低下。b、語言，行為障礙；學(xué)話遲，表達(dá)能力差，多動或孤僻，注意力不集中等。c、容貌特征：前額突，面中部發(fā)育差，下頜前突，大耳，高腭弓等。d、大睪丸。,實驗室檢查：,脆性X染色體分析：基因檢測： RFLP連鎖分析 PCR及DNA雜交分析,脆性 X

24、綜合癥核型,發(fā)生機制,致病基因： FMR—1動態(tài)突變: (FMR—1)的5’端含有（CGG）三核苷酸重復(fù)序列,此序列的過度擴增導(dǎo)致CpG島的異常甲基化而關(guān)閉該基因表達(dá),兩性畸形真兩性畸形46,XX型;46,XY型;嵌合型假兩性畸形睪丸女性化綜合征先天性腎上腺皮質(zhì)增生性逆轉(zhuǎn),真兩性畸形：46,XX型 患者一側(cè)有發(fā)育良好的卵巢、輸卵管和子宮，另一側(cè)有睪丸或卵巢睪輸精管發(fā)育不良，有陰莖，尿道下裂等

25、發(fā)生機理：家族性的為常染色體隱性遺傳，散發(fā)性的部分為Y染色體SRY基因易位 治療：手術(shù)矯正，隱睪應(yīng)切除以防癌變,真兩性畸形： 46,XY型 患者一側(cè)為睪丸，另一側(cè)為卵巢睪，輸精管、輸卵管和子宮均發(fā)育不良，有陰莖、尿道下裂等 發(fā)生機理：一般認(rèn)為患者有未發(fā)現(xiàn)的46,XX或45,X細(xì)胞 治療：手術(shù)矯正，隱睪應(yīng)切除以防癌變,真兩性畸形：嵌合型： 核型多數(shù)為46,XX/ 46,XY 患者一側(cè)為睪丸或卵巢，另一

26、側(cè)為卵巢或卵巢睪，輸精管、輸卵管均可發(fā)育，可有陰莖、尿道下裂等 發(fā)生機理：X和Y精子同時與卵子和第二極體受精； X和Y精子同時與兩個卵子受精后兩個細(xì)胞融合,男性假兩性畸形： 睪丸女性化綜合征 X連鎖隱性遺傳 完全型的表型為典型女性；不完全型外陰可有不同程度畸形，但都在腹腔、腹股溝或大陰唇處有睪丸 發(fā)生機理：雄激素受體缺乏，對睪丸產(chǎn)生的雄激素不敏感,女性假兩性畸形：先天性腎上腺皮質(zhì)增生常染色體隱性遺傳女

27、性生殖器，原發(fā)閉經(jīng)，男性第二性征發(fā)生機理：21羥化酶或11 ?羥化酶缺乏 17羥化孕酮 睪酮 21羥化酶 11去氧皮質(zhì)酮 11 ?羥化酶 皮質(zhì)酮,,,,,,性逆轉(zhuǎn)： XX男性

28、 臨床癥狀似XXY綜合征，但平均身高矮些，有尿道下裂，精子少或無精子，可有喉結(jié)和胡須 XY女性 身材高，條索狀性腺，無子宮，盲端陰道,原發(fā)閉經(jīng),無陰毛腋毛，乳房不發(fā)育,發(fā)生機理： 1、存在未檢出的XX/XY嵌合體 2、有光學(xué)顯微鏡下未能識別的涉及SRY基因的易位 3、SRY或其它參與性別決定基因的突變,染色體檢查指征(一),有明顯的生長、發(fā)育異常和/或多發(fā)畸形原因不明智力發(fā)育不全男性不育，女性