我的地盤我做主

1、第四章 隊(duì)列研究,流行病學(xué)教研室,,重點(diǎn)： ?隊(duì)列研究的概念； ?基本原理； ?隊(duì)列研究各種率和效應(yīng)估計(jì)指標(biāo)的計(jì)算和意義,隊(duì)列研究（cohort study）又稱為群組研究，是將特定的人群按其是否暴露于某因素或按不同暴露水平分為n個(gè)群組或隊(duì)列，追蹤觀察一定時(shí)間，比較兩組或各組的結(jié)局的差異，以檢驗(yàn)該因素與某疾病有無因果聯(lián)系及聯(lián)系強(qiáng)度大小的一種觀察性研究方法。隊(duì)列研究由于被觀察對(duì)象在疾病出現(xiàn)以前先分組，然后隨訪一段時(shí)間觀察再比

2、較其結(jié)局，故有人稱之為隨訪研究（follow- up study）。,一、概念,暴露 指接觸過某種物質(zhì)、具備某種特征或處于某種狀態(tài)。 隊(duì)列 有共同經(jīng)歷或有共同暴露特征的一群人分為固定隊(duì)列和動(dòng)態(tài)隊(duì)列 危險(xiǎn)因素 泛指能引起某特定不良結(jié)局（outcome），或使其發(fā)生的概率增加的因子，包括個(gè)人行為、生活方式、環(huán)境和遺傳等多方面的因素。,,,特定人群范圍內(nèi)的研究對(duì)象,,,,,,出現(xiàn)某種結(jié)局,,不出現(xiàn)某種結(jié)局

3、,,出現(xiàn)某種結(jié)局,,不出現(xiàn)某種結(jié)局,非暴露組,暴露組,暴露狀況,,,圖示,如果某因素是某病的危險(xiǎn)因素，那么暴露于該因素的人群經(jīng)過一定時(shí)間后，其發(fā)病的比例一定高于未暴露人群，且暴露于該因素的機(jī)會(huì)越多則發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越高。反之，如果該因素不是危險(xiǎn)因素，那么暴露與非暴露人群的發(fā)病率無差異或差異無統(tǒng)計(jì)意義。,二、基本思想：,,⒈屬于觀察法；⒉設(shè)立對(duì)照組；⒊由“因”及“果”，時(shí)序合理；⒋檢驗(yàn)露因素與疾病的因果聯(lián)系科學(xué)性強(qiáng)。,三、特點(diǎn)：,,四、應(yīng)用

4、范圍:1.驗(yàn)證病因假設(shè)2.考核疾病的防治效果3.觀察暴露因素與多種疾病相關(guān)結(jié)局的關(guān)系4.研究疾病的自然史及其長期變動(dòng),,五、分類：前瞻性隊(duì)列研究歷史性隊(duì)列研究雙向性隊(duì)列研究,,1.前瞻性隊(duì)列研究 研究對(duì)象的分組是根據(jù)目前的暴露情況，研究的結(jié)局需隨訪觀察一段時(shí)間才能得到。這是隊(duì)列研究的基本形式.特點(diǎn)：最大優(yōu)點(diǎn)是可以獲取相對(duì)真實(shí)而可靠的資料；但是如果需要觀察大量人群，則花費(fèi)太大；如果疾病的潛伏期很長，則需要觀察的時(shí)

5、間很長。這些都會(huì)影響其可行性。,,2. 歷史性隊(duì)列研究 研究工作是現(xiàn)在開始的，研究對(duì)象的分組是過去某個(gè)時(shí)間，研究的結(jié)局在研究開始時(shí)已經(jīng)發(fā)生，暴露到結(jié)局的方向是前瞻性的。特點(diǎn)：節(jié)省時(shí)間、人力和物力，出結(jié)果快，因而適宜于長誘導(dǎo)期和長潛伏期的疾病；常用于具有特殊暴露的職業(yè)人群的研究；研究常常缺乏影響暴露與疾病關(guān)系的混雜因素的資料，以至影響暴露組與未暴露組的可比性。,,3. 雙向性隊(duì)列研究 在歷史性隊(duì)列研究之后，繼續(xù)進(jìn)行前瞻性隊(duì)列研

6、究叫雙向性隊(duì)列研究（ambispectivecohort study）。 特點(diǎn)：這種研究具有上述兩種研究的優(yōu)點(diǎn)，在一定程度上彌補(bǔ)了它們的不足。,★ 確定設(shè)計(jì)方法的原則1.前瞻性隊(duì)列研究有明確檢驗(yàn)假設(shè)；所研究疾病的發(fā)病率或死亡率一般不應(yīng)低于5‰；有把握獲得觀察人群的暴露資料；有確定發(fā)病或死亡等結(jié)局的簡便而可靠的手段；有把握獲得足夠數(shù)量的觀察人群，并且該人群能被長期隨訪觀察而取得完整可靠的資料；有足夠的人力、物力和財(cái)

7、力。,2 . 歷史性隊(duì)列研究有足夠數(shù)量完整可靠的有關(guān)暴露的記錄或 檔案材料；(2) 有可靠的的疾病診斷資料；(3) 可獲得有關(guān)暴露與疾病關(guān)系的混雜因素的 資料。,,☆ 隊(duì)列研究的實(shí)施,（一）確定研究目的隊(duì)列研究首先要確定本次研究的目的，即根據(jù)一些病因線索提出病因假設(shè)，然后驗(yàn)證假設(shè)是否科學(xué)、正確。這直接關(guān)系到研究的成敗，故一定要有足夠的科學(xué)依據(jù)，可以先通過現(xiàn)況研究或病例對(duì)照研究結(jié)果初步驗(yàn)證假設(shè)，然后在此

8、基礎(chǔ)上提出隊(duì)列研究的檢驗(yàn)假設(shè)。,,（二）確定研究因素及研究因素的定義一般把導(dǎo)致疾病事件增加的暴露因素稱為危險(xiǎn)因素或致病因素，把導(dǎo)致疾病事件降低的暴露因素稱為保護(hù)因素。暴露既可以是致病因素或保護(hù)因素還可是另一個(gè)暴露產(chǎn)生的后果，即另一種疾病。􀂾,有了明確的研究因素后，接下來就須給研究因素一個(gè)明確的定義，如果我們確定的暴露因素為吸煙，那么就必須事先明確規(guī)定何為吸煙？常用的吸煙定義為平均每天吸煙量達(dá)到1支或以上、時(shí)間持續(xù)

9、1年以上者，也有人將1年內(nèi)吸煙總量達(dá)到180支以上者定義為吸煙。究竟如何定義暴露因素，可以通過查閱文獻(xiàn)或請(qǐng)教有關(guān)專家，同時(shí)結(jié)合自己的研究目的、才力和人力限度和對(duì)研究結(jié)果的精確度要求等因素，綜合考慮后對(duì)暴露因素進(jìn)行定義。,,另外，要盡可能對(duì)暴露因素進(jìn)行定量，并且要考慮到暴露的時(shí)間長短以及暴露是否連續(xù)。除了要確定主要的暴露因素外，也應(yīng)同時(shí)收集其它次要的暴露因素資料及一般特征資料。,（三）選擇研究對(duì)象（暴露人群的選擇 ）（1）特殊暴露

10、人群或職業(yè)人群指對(duì)某因素有高的暴露水平的人群。如果暴露因素與疾病有關(guān)，則高度暴露的人群中疾病的發(fā)病率或死亡率就可能高于其他人群，這將有利于探索暴露與疾病之間的聯(lián)系。在研究暴露與疾病的關(guān)聯(lián)時(shí)，常常首先選擇特殊暴露人群。某些職業(yè)中常存在特殊暴露因素，可能與某些疾病有關(guān)。所以某些職業(yè)人群也是特殊暴露人群。選擇特殊暴露人群做隊(duì)列研究時(shí)，常用歷史性隊(duì)列研究。,（2）一般人群 指某行政區(qū)劃或地理區(qū)域內(nèi)的人群中暴露于所研究因素的人作為研究

11、人群。選擇指征：􀂾 無特殊暴露人群或不需要特殊暴露人群;􀂾所研究的因素與疾病是人群中常見的；􀂾計(jì)劃觀察一般人群的發(fā)病情況。,（3）有組織的人群指作為一般人群的特殊形式，如醫(yī)學(xué)會(huì)會(huì)員、工會(huì)會(huì)員等某些群眾組織或?qū)I(yè)團(tuán)體成員，參加人壽保險(xiǎn)或醫(yī)療保險(xiǎn)的人員等。優(yōu)點(diǎn)：便于有效率地收集隨訪資料。缺點(diǎn)：研究結(jié)果有一定局限性。,2.對(duì)照人群的選擇 原則: 對(duì)照人群

12、除未暴露于所研究的因素外，其它各 種因素或人群特征（年齡、性別、職業(yè)、文化程度等的構(gòu)成）應(yīng)盡可能地與暴露人群相同。,（1）內(nèi)對(duì)照 在同一研究人群中，采用沒有暴露或暴露水平最低的人員作為對(duì)照即為內(nèi)對(duì)照。隊(duì)列研究應(yīng)盡量選用內(nèi)對(duì)照，因?yàn)槌┞兑蛩赝?，它與暴露人群的可比性好。但研究環(huán)境或職業(yè)暴露時(shí)難以實(shí)施(非暴露組被“污染”)。,（2）外對(duì)照 職業(yè)人群或特殊暴露人群常需在該人群之外特設(shè)對(duì)照組，叫外對(duì)照。優(yōu)點(diǎn)：避免了“污染”。缺點(diǎn)：可比

13、性受一定影響，工作量增大。,（3）不另設(shè)對(duì)照研究中不選擇特殊對(duì)照，暴露人群的發(fā)病率與一般人群進(jìn)行比較。優(yōu)點(diǎn)： 一般人群的發(fā)病率或死亡率比較穩(wěn)定且較容易得到；節(jié)省大量的經(jīng)費(fèi)和時(shí)間。缺點(diǎn)： 資料不夠全面，不精確或缺乏要比較的項(xiàng)目；與暴露人群的可比性較差。,（四）確定樣本量隊(duì)列研究的樣本量主要大小取決于四個(gè)參數(shù)：1.一般人群中所研究疾病的發(fā)病率水平p0 ，p0越接近0.5，所需觀察的人數(shù)越少；2.暴露人群的發(fā)病率p

14、1 用一般人群發(fā)病率p0代替非暴露組的發(fā)病率。兩組之差d= p1-p0，d值越大，所需觀察人數(shù)越少；RR值越大，所需觀察人數(shù)越少；3.顯著性水平 即檢驗(yàn)假設(shè)時(shí)的第I類錯(cuò)誤α值，4.把握度(power)，即1-β5.其他：暴露組與對(duì)照組的比例、失訪率。,（五）確定結(jié)局結(jié)局(outcome)指研究者預(yù)期的結(jié)果事件。結(jié)局不僅限于發(fā)病，還有死亡和各種化驗(yàn)指標(biāo)，如血清抗體的滴度，血脂、血糖達(dá)到一定水平等。結(jié)局事件指研究對(duì)象個(gè)體

15、而言，與觀察期的終點(diǎn)不是一個(gè)概念。判斷結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)盡量采用國際或國內(nèi)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。需考慮到疾病的不同類型，不同臨床表現(xiàn)等，應(yīng)注意記錄下其他可疑的癥狀或現(xiàn)象供以后詳細(xì)分析。,（六）基線資料的收集 首先，暴露必須有明確定義。其次，根據(jù)資料或特別檢查結(jié)果，評(píng)定隊(duì)列成員的暴露狀況，剔除其中已患或疑似已患所研究疾病的人和對(duì)之不易感的人。原則是只能以受危者，即有可能患這種病但并未患這種病的人，作為觀察對(duì)象。除所研究的暴露之外

16、，還要收集與患病危險(xiǎn)度有關(guān)系的其他暴露的資料。資料來源有醫(yī)療記錄、勞動(dòng)記錄、勞保資料、訪問、醫(yī)療檢查、環(huán)境測(cè)定等。,（七）隨訪隨訪的目的主要有二： ①確定哪些人尚在觀察之中，哪些已死亡，哪些已無法追蹤，即弄清楚率的分母的信息； ②確定終點(diǎn)事件的發(fā)生，即確定關(guān)于率的分子的信息。關(guān)于分子的信息，必須盡可能地正確；關(guān)于分母的信息，如果無法掌握每一成員的動(dòng)態(tài)，則不得已時(shí)也可用抽樣、用壽命表法計(jì)算預(yù)期數(shù)等方法估計(jì)。,觀察終點(diǎn)(end

17、-point) 指觀察對(duì)象出現(xiàn)了預(yù)期的結(jié)果，至此就不再繼續(xù)觀察該對(duì)象了。觀察的終止時(shí)間是指整個(gè)研究工作可以得出結(jié)論的時(shí)間，也可說此時(shí)整個(gè)研究工作到達(dá)了終點(diǎn)，應(yīng)以暴露因素作用于人體至產(chǎn)生結(jié)局的一般潛伏期作為確定隨訪期限的依據(jù)。,,隊(duì)列研究的資料分析,,隊(duì)列研究結(jié)束后，也應(yīng)對(duì)所獲得的資料進(jìn)行整理，然后進(jìn)行描述性分析，將研究對(duì)象的組成、隨訪的經(jīng)過、結(jié)局的發(fā)生和失訪率等情況作出描述。再按年齡、性別、時(shí)間分別計(jì)算各研究組在隨訪期的疾病發(fā)病率和死

18、亡率，然后進(jìn)行比較。,隊(duì)列研究資料的整理表,(一) 率的計(jì)算⒈累積發(fā)病率(cumulative incidence，CI) 當(dāng)觀察人口比較穩(wěn)定時(shí)，不論觀察時(shí)間長短，以開始觀察時(shí)的人口數(shù)為分母，整個(gè)觀察期內(nèi)發(fā)病人數(shù)為分子，得到該觀察期的累積發(fā)病率。隨訪期越長，則病例發(fā)生越多，所以CI表示發(fā)病率的累積影響 。 累積發(fā)病率=,⒉發(fā)病密度(incidence density，ID)

19、 當(dāng)觀察的人口不穩(wěn)定，觀察對(duì)象進(jìn)入研究的時(shí)間先后不一，以及各種原因造成失訪，因此每個(gè)觀察對(duì)象隨訪的時(shí)間不同，用總?cè)藬?shù)為單位計(jì)算率是不合理的。此時(shí)可以用人時(shí)(person-time)為單位計(jì)算率, 由此得到的發(fā)病率稱為發(fā)病密度。發(fā)病密度是一定時(shí)期內(nèi)的平均發(fā)病率。其分子仍是一個(gè)人群在期內(nèi)新發(fā)生的例數(shù)（D），分母則是該人群的每一成員所提供的人時(shí)的總和。,人時(shí)即觀察人數(shù)乘以觀察時(shí)間。人年數(shù)的算法： ①固定人群，即封閉人群，人年數(shù)是每

20、一個(gè)成員的具體觀察年數(shù)的總和。每一成員的觀察年數(shù)是從觀察開始算起到終點(diǎn)事件出現(xiàn)或研究結(jié)束時(shí)經(jīng)過的年數(shù)（月數(shù)、周數(shù)、以至日數(shù)均可折算為年數(shù)）； ②動(dòng)態(tài)人群，如果不知道每一成員進(jìn)入與退出的具體時(shí)間，就不能直接計(jì)算人年數(shù)。但如隨訪期間人數(shù)與年齡基本保持穩(wěn)定，則可用平均人數(shù)采以觀察年數(shù)得到總?cè)四陻?shù)。平均人數(shù)取得相鄰兩時(shí)段人數(shù)之平均數(shù)或年中人數(shù)；③壽命表法，適用于觀察對(duì)象較多，又要求有一定的精度時(shí)。,,⒊標(biāo)化比當(dāng)研究對(duì)象數(shù)目比較少，結(jié)局事件

21、的發(fā)生率較低時(shí)，適用標(biāo)化比。常用：標(biāo)化死亡比(SMR)SMR=,,（二）暴露與疾病的關(guān)聯(lián)分析首先將觀察結(jié)果列成如表然后進(jìn)行分析。,隊(duì)列研究資料的整理表,1. 相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR) ?該指標(biāo)是反映暴露與發(fā)病或死亡關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的指標(biāo)，也叫危險(xiǎn)比(risk ratio,RR), 其本質(zhì)是率比(rate ratio,RR), 為暴露組的率與未暴露組的率之比。 ?RR=Ie/Io=(a/n1)/( c/n0)，相

22、對(duì)危險(xiǎn)度（RR）無單位，比值范圍在0至∞之間。RR=1，表明暴露與疾病無聯(lián)系；RR>1時(shí)，表明兩者存在正聯(lián)系。比值越大，聯(lián)系越強(qiáng)。實(shí)際上，0與∞只是理論上存在的值，恰恰等于1也不多見。極強(qiáng)的聯(lián)系既無須用流行病學(xué)研究去檢測(cè)，極弱的聯(lián)系也不大可能用非實(shí)驗(yàn)性的流行病學(xué)觀察法檢測(cè)出來。,2. 歸因危險(xiǎn)度(attributable risk,AR)也叫特異危險(xiǎn)度、超額危險(xiǎn)度（excess risk），其本質(zhì)為率差(rate differe

23、nce,RD),為暴露組的率與未暴露組的率之差。說明由于暴露增加或減少的率的大小。如果暴露去除，則可使發(fā)病率減少多少 。 ?AR=Ie-Io=a/n1-c/n0,,RR與AR均為表示聯(lián)系強(qiáng)度的指標(biāo)，彼此密切相關(guān)，但它們的意義有所不同。RR說明暴露對(duì)于個(gè)體增加發(fā)生危險(xiǎn)的倍數(shù)，而AR是對(duì)人群來說，暴露增加的超額危險(xiǎn)的比例。,3.歸因危險(xiǎn)度百分比:也叫病因分值EF,是指暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡的百分比。

24、 AR%= ×100％AR%= ×100％,4.人群歸因危險(xiǎn)度（population attributable risk，PAR）（1）PAR：又稱病因分值（etiologic fraction， EF）表示在全人群中，由于暴露而導(dǎo)致的發(fā)病率的增加。 PAR=It－IoIt:全人群發(fā)病率。,,(2)人群歸因危險(xiǎn)度百

25、分比 PAR％=(It-Io)/It×100%表示全人群中由暴露所引起的發(fā)病在全部發(fā)病中的比例。 人群歸因危險(xiǎn)度的大小取決于危險(xiǎn)因子（病因）的相對(duì)危險(xiǎn)度和人群暴露比例 。,率差與相對(duì)危險(xiǎn)度都說明暴露的生物學(xué)效應(yīng)，但不能說明其對(duì)一個(gè)人群的危險(xiǎn)程度或消除這種因素后可能使發(fā)病率或死亡率降低的程度，或即暴露的社會(huì)效應(yīng)。說明這種效應(yīng)的指標(biāo)是人群歸因危險(xiǎn)度。,5.劑量反應(yīng)關(guān)系的分析分析方法是先列出不同暴露水平下的發(fā)病率，然后以

26、最低暴露水平組為對(duì)照，計(jì)算各暴露水平的相對(duì)危險(xiǎn)度和率差。必要時(shí)，作率的趨勢(shì)性檢驗(yàn)。,隊(duì)列研究常發(fā)生的偏倚及其防止㈠常發(fā)生的偏倚1.選擇偏倚(selection bias) 由于最初選定的研究對(duì)象有人不能參加；進(jìn)行歷史性隊(duì)列研究時(shí)，有些人的檔案丟失或記錄不全；研究對(duì)象為志愿者，他們往往是具有某些特征或習(xí)慣的；某些早期病人在研究開始時(shí)未能發(fā)現(xiàn)；或暴露與疾病的定義不嚴(yán)格，執(zhí)行不當(dāng)?shù)取?失訪偏倚： 在研究過程中，某些選定的

27、研究對(duì)象因?yàn)榉N種原因脫離了觀察，研究者無法繼續(xù)隨訪他們，這種現(xiàn)象叫失訪(loss to follow up)，因此而造成對(duì)研究結(jié)果的影響成為失訪偏倚。 失訪所產(chǎn)生的偏倚的大小主要取決于失訪率的大小和失訪者的特征以及暴露組與非暴露組兩組失訪情況的差異。􀂾 對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚影響最大的是“高危人群”的失訪。,2.信息偏倚(information bias)? 主要為錯(cuò)分偏倚(misclassificatio

28、n bias)? 包括暴露錯(cuò)分和疾病錯(cuò)分以及暴露與疾病的聯(lián)合錯(cuò)分。? 若這種錯(cuò)分偏倚以同樣的程度發(fā)生于觀察的各組，則結(jié)果可能不會(huì)對(duì)各組之間的相對(duì)關(guān)系產(chǎn)生太大影響，但相對(duì)危險(xiǎn)度的估計(jì)趨向于1，即會(huì)低估相對(duì)危險(xiǎn)度，這種情況叫做非特異性錯(cuò)分。若這種錯(cuò)分發(fā)生于一組而不發(fā)生于另一組，則對(duì)相對(duì)危險(xiǎn)度的估計(jì)的影響不確定，這種情況叫做特異性錯(cuò)分。危險(xiǎn)度的估計(jì)值完全被歪曲。,3.混雜偏倚(confounding bias)當(dāng)我們研究某個(gè)因素與某

29、種疾病的關(guān)聯(lián)時(shí)，由于某個(gè)既與疾病有制約關(guān)系，又與所研究的暴露因素有聯(lián)系的外來因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與疾病的聯(lián)系。這種現(xiàn)象或影響叫混雜（confounding），其所帶來的偏倚叫混雜偏倚（confounding bias），該外來因素叫混雜因素（confounding factor）。,㈡偏倚的控制 1.選擇偏倚嚴(yán)格按規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)選擇研究對(duì)象；􀂾查明愿意加入和不愿意加入研究的兩組人的差異；盡可

30、能提高研究對(duì)象的依從性，在選擇研究對(duì)象時(shí)選擇那些符合條件并且依從性好的研究對(duì)象；對(duì)于失訪可能的影響應(yīng)當(dāng)做進(jìn)一步估計(jì)；從各種途徑了解失訪者的最后結(jié)局，與被隨訪到的人群的結(jié)局進(jìn)行比較，以推測(cè)失訪的影響。,2.信息偏倚􀂾提高設(shè)計(jì)水平和調(diào)查質(zhì)量，做好質(zhì)控􀂾明確各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格按規(guī)定執(zhí)行􀂾定期抽取一定比例的樣本復(fù)查3. 混雜偏倚限制配比分層分析多因素分析,隊(duì)列研究的優(yōu)缺點(diǎn),㈠

31、優(yōu)點(diǎn)1.可以直接獲得暴露組與非暴露組的發(fā)病率或死亡率，因而可以直接估計(jì)相對(duì)危險(xiǎn)度；2.由于原因發(fā)生在前，結(jié)局發(fā)生在后，故檢驗(yàn)病因假說的能力較強(qiáng)；3.有助于了解疾病的自然史并且可以獲得一種暴露與多種疾病結(jié)局的關(guān)系；,4.樣本量大，結(jié)果比較穩(wěn)定；5.可以了解基線率，因而能夠發(fā)展和實(shí)施控制、預(yù)防和健康促進(jìn)規(guī)劃；6.可以發(fā)現(xiàn)需要干預(yù)、治療和控制的新病例的資料；7.所收集的資料完整可靠，不存在回憶偏倚。,㈡缺點(diǎn)1.不適于發(fā)病率很低的

32、疾病的病因研究；2.由于長期的研究與隨訪，因?yàn)樗劳?、退出、搬遷等造成的失訪難以避免；3.研究費(fèi)時(shí)間、費(fèi)人力、花費(fèi)高；4.隨著時(shí)間推移，未知的變量引入人群可能導(dǎo)致結(jié)局受影響；5.研究的設(shè)計(jì)要求高，實(shí)施難度大。,,舉例： 前瞻性隊(duì)列研究：,二十世紀(jì)上半葉英國發(fā)現(xiàn)肺癌的死亡率與支氣管炎、肺結(jié)核以及其他癌癥不同，呈迅速上升趨勢(shì)，而且與煙草的消耗量有平行關(guān)系，這種分布狀況使

33、衛(wèi)生工作者考慮到肺癌與吸煙之間是否存在聯(lián)系。所以，Doll與Hill在1948年開始進(jìn)行了病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)肺癌患者中吸煙的比例明顯高于對(duì)照組，吸煙有可能是肺癌的病因。在此基礎(chǔ)上，他們從1951年開始，又進(jìn)行了隊(duì)列研究以證實(shí)此病因假設(shè)。他們選擇英國醫(yī)生作為研究對(duì)象，發(fā)函調(diào)查了59600名醫(yī)生的一般情況與吸煙狀況，來自40701名醫(yī)生的調(diào)查表可供分析。,按吸煙與否分成暴露組與非暴露組，然后進(jìn)行隨訪，詳細(xì)記錄發(fā)病與死亡情況，并對(duì)收集到的資料

34、進(jìn)行多方核對(duì)。此研究持續(xù)了幾十年，從1964年報(bào)告的資料表明，35歲及以上年齡組，每年不吸煙者肺癌死亡率為0.07‰，而每日吸煙1~14支者肺癌死亡率為0.57‰，為不吸煙者的8.1倍；15~24支者為1.39‰ ，為不吸煙者的19.9倍；25支及以上者為2.27‰，為不吸煙者的32.4倍。可見吸煙者患肺癌的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于不吸煙者，且呈明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系。,回顧性隊(duì)列研究1.苯胺類染料引起膀胱癌的研究：從上世紀(jì)末起即有人懷疑苯胺類染

35、料可能引起染料廠工人的膀胱癌。Case等從1950年開始對(duì)英國21家化工廠的工人進(jìn)行了調(diào)查。目的是查明制造或使用苯胺、聯(lián)苯胺、1-萘胺或2-萘胺能否在從業(yè)人員中引起膀胱癌。他們調(diào)查得到1921年起到1952年2月1日止曾在這些工廠至少工作過6個(gè)月的人員名單，共4622名。在此期間曾在染化行業(yè)工作過的人中間發(fā)生膀胱癌444例，其中屬于上述21廠名單內(nèi)且死于膀胱癌者有127例。,根據(jù)1921～1949年英國男子膀胱癌死亡率算出預(yù)期死亡數(shù)（E

36、）（從業(yè)人員中女性很少，未作分析），與實(shí)際死亡數(shù)（O）比較，接觸2-苯胺者為O/E=26/0.3，1-萘胺=6/0.7，聯(lián)苯胺=10/0.72。SMR分別為8666.7，857.1，1388.9。提示這3種染料有致膀胱癌作用。以后，英國和一些國家禁止生產(chǎn)2-萘胺與聯(lián)苯胺，并被國際癌癥研究中心（LARC）列入人類致癌物名單（1982），1-萘胺對(duì)人類致癌的證據(jù)尚不充分。,,2.胸部X線透視與婦女乳腺癌的關(guān)系：本世紀(jì)30年代至50年代初，醫(yī)

37、學(xué)界盛行用人工氣胸術(shù)（將空氣注射入胸膜腔）治療肺結(jié)核。氣胸通常須維持2～3年，隔一定時(shí)間就須注入空氣補(bǔ)充，而每次補(bǔ)充前都須用X線胸透觀察肺萎陷程度，因此病人的胸部長期多次受到相當(dāng)劑量的X線照射。,為評(píng)估胸部X線透視與以后發(fā)生乳腺癌的關(guān)系，Boice JD等（1977）選擇1930～1954年間曾在美國馬薩諸塞州的幾個(gè)肺病療養(yǎng)院中住院治療肺結(jié)核的女性作研究對(duì)象，進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究。包括接受過氣胸療法的1047名，其他療法的717名，年齡1

38、3～40歲。調(diào)查時(shí)，505人已死，113人失訪，兩組失訪率相近（5.2％與8.2％）。兩組乳腺癌的發(fā)生情況如表,氣胸組的SMR=100×41/23.3=176，氣胸組的發(fā)病率比其他療法組高出近1倍（RR=1.9）。觀察數(shù)與期望數(shù)的差異X2=12.7，p<0.001。結(jié)果提示長期多次受小劑量X線胸部照射的女性10～15年后乳腺癌發(fā)生率較高。,實(shí)習(xí)題,1. 為了證實(shí)非職業(yè)性環(huán)境接觸青石棉與惡性腫瘤，特別是肺癌和間皮癌危

39、險(xiǎn)的關(guān)系，對(duì)大姚縣青石棉污染區(qū)和作為對(duì)照的同省無石棉污染的祿豐縣（兩縣在民族構(gòu)成、生活習(xí)慣、文化教育、地理氣候以及性別和年齡構(gòu)成上均具有可比性）進(jìn)行了既往9年（1987年1月1日－1995年12月31日）的死亡率調(diào)查，結(jié)果見表。,問題：上述研究屬于何種類型的流行病學(xué)研究？提示：回顧性隊(duì)列研究。問題：回顧性隊(duì)列研究與病例對(duì)照研究有何區(qū)別和聯(lián)系？提示：主要區(qū)別是對(duì)暴露與其引起的后發(fā)病的觀察時(shí)間順序不同，回顧性隊(duì)列研究是從因至果，病例對(duì)

40、照研究是從果究因。,問題：請(qǐng)計(jì)算反映該研究人群暴露與肺癌發(fā)病關(guān)聯(lián)強(qiáng)度的RR、AR、AR%以及RR95%的可信區(qū)間，并對(duì)計(jì)算結(jié)果進(jìn)行解釋，體會(huì)RR與AR的區(qū)別和聯(lián)系，根據(jù)上表可得出什么結(jié)論？,提示：U檢驗(yàn)結(jié)果可知，暴露組肺癌的發(fā)病率高于對(duì)照組，RR=2.14，結(jié)合其95％CI可認(rèn)為暴露者發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)性是非暴露者的2.14倍。AR=28.38/10萬人年，說明單純由于暴露于青石棉而使暴露組的發(fā)病率增加了28.38/10萬人年。AR=5

41、3％，說明暴露人群中肺癌發(fā)病歸因于暴露于青石棉的成分占全部病因的53％。從表中資料可以看出暴露組的全腫瘤、肺癌的死亡率高于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；間皮瘤是與石棉接觸密切相關(guān)且較為特異的腫瘤；本次研究未發(fā)現(xiàn)支持青石棉暴露引起胃腸道腫瘤發(fā)病增高的證據(jù)。,2. 下表是弗明漢心臟病研究中心對(duì)血清膽固醇含量與冠心病發(fā)病關(guān)系的部分資料。研究者首先檢測(cè)了1045名33－49歲男子的血清膽固醇含量，然后按其水平高低分為5組，隨訪觀察10年后計(jì)算各

42、組冠心病10年的累積發(fā)病率。,問題：該研究屬于何種類型的流行病學(xué)研究？提示：前瞻性隊(duì)列研究。問題：與1題比較，兩者的相同點(diǎn)及區(qū)別何在？結(jié)合兩題深刻體會(huì)隊(duì)列研究的基本原理及流行病學(xué)中暴露的含義。,提示：兩者的相同點(diǎn)均是在靶人群中抽取一個(gè)樣本，按其目前或過去某個(gè)時(shí)期內(nèi)是否暴露于所研究的疑似病因（暴露）或其不同的水平而將研究對(duì)象分成不同的組，觀察比較各組某病的發(fā)病率或死亡率，用以研究暴露和與之相連的后發(fā)病或死亡危險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)。兩者的基本區(qū)

43、別在于研究的起點(diǎn)不同。前瞻性隊(duì)列研究是對(duì)研究對(duì)象從研究開始時(shí)追蹤到將來，回顧性隊(duì)列研究是從過去追蹤到現(xiàn)在。據(jù)此資料，以血清膽固醇水平114－193mg/dl組作為參照組，先進(jìn)行累積發(fā)病率差異的假設(shè)檢驗(yàn)，然后計(jì)算各暴露水平組的RR、RR95％的可信區(qū)間、AR以及AR％。,問題： 與上題相比，本題還可進(jìn)行何種分析來增加病因關(guān)系推斷的說服力，請(qǐng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并說明該分析的目的是什么？提示：與上題相比，本題的暴露水平分為多個(gè)等級(jí)，因此

44、可進(jìn)行趨勢(shì)檢驗(yàn)，來判斷暴露因素與發(fā)病之間是否存在劑量反應(yīng)關(guān)系。,（1）H0:不同暴露水平組冠心病的發(fā)病率相等 H1:不同暴露水平組冠心病的發(fā)病率不相等 α＝0.05 X2=36.88 V=4 本題X2=36.88>X20.05(4),p<0.05,按α＝0.05水準(zhǔn)，拒絕H0，接受H1 。說明不同暴露水平組冠心病的發(fā)病率不相等。（2）將隊(duì)列研究中累積發(fā)病率資料按暴露水平分組

45、，組成如下表所示的2×5有序列聯(lián)表。,H0:RR0=RR1=RR2=RR3=RR4H1:RR0X20.05(1),p<0.05。按α＝0.05水準(zhǔn)，拒絕H0，接受H1。認(rèn)為血清膽固醇水平與冠心病發(fā)病之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，隨著血清膽固醇水平的升高，冠心病發(fā)病率、RR、AR也增高，從而為病因推斷提供了更為有力的證據(jù)。,3.在弗明漢心臟病研究中提供了該地區(qū)35－44歲男性人群中幾種冠心病危險(xiǎn)因素的相對(duì)危險(xiǎn)度（RR)與

46、人群暴露比例(Pe)的資料。請(qǐng)根據(jù)表中的數(shù)據(jù)計(jì)算各危險(xiǎn)因素的人群歸因危險(xiǎn)度百分比(PAR%)（又稱病因分值），并將結(jié)果填入表中。,問題1：PAR%與AR%有何區(qū)別？提示： PAR%：人群歸因危險(xiǎn)度百分比，是一種測(cè)量某危險(xiǎn)因素對(duì)靶人群潛在影響的指標(biāo)，用來說明靶人群中某種疾病的發(fā)生歸因于某種暴露引起的發(fā)病占人群中發(fā)病的百分比。AR%：歸因危險(xiǎn)百分比，是一種測(cè)量聯(lián)系強(qiáng)度的指標(biāo)，用來說明靶人群中暴露者中某種疾病的發(fā)生歸因于某種暴露引起的

47、發(fā)病占暴露者中發(fā)病的百分比。,問題2：簡述相對(duì)危險(xiǎn)度（RR)，人群暴露比例（Pe)與人群歸因危險(xiǎn)度百分比（PAR%)三者之間的關(guān)系，并對(duì)你的計(jì)算結(jié)果進(jìn)行解釋。提示： 當(dāng)RR一定時(shí)，Pe越大，PAR%越大；當(dāng)Pe一定時(shí)，RR越大，PAR%也越大。只有當(dāng)RR較大，而且Pe也較大時(shí)，才會(huì)有較大的PAR%。所以當(dāng)人群中暴露于某因素的比例很小時(shí)，該因素對(duì)靶人群的潛在影響不會(huì)很大。本例中，雖然收縮壓≥180mmHg者的RR值最大，但由于其P

48、e值很小，所以其PAR%值，即公共衛(wèi)生意義也不大。,4.1943－1973年，美國和加拿大聯(lián)合進(jìn)行了Mount Sinai研究，該研究以接觸石棉粉塵的4個(gè)職業(yè)人群為研究對(duì)象，隨訪20－30年，以一般人群為對(duì)照，其中研究了石棉與肺癌及胃腸道腫瘤的關(guān)系。表中為4個(gè)職業(yè)人群的肺癌與胃腸道腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化死亡比。,問題： 請(qǐng)根據(jù)上述資料對(duì)職業(yè)人群肺癌的SMR與1的差別作假設(shè)檢驗(yàn)，同時(shí)計(jì)算總體SMR可信區(qū)間，并解釋上述結(jié)果。,提示：（1）對(duì)職

49、業(yè)人群肺癌的SMR與1的差別作假設(shè)檢驗(yàn) H0:SMR=1 H1:SMR>1α＝0.05(單側(cè)）u= =40.7820u=40.7820>u0.05,p1，說明該職業(yè)人群發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)超過一般人群。,,（2）計(jì)算總體SMR可信區(qū)間（ ， ）＝（4.84，5.79）（3）研究結(jié)果說明石棉粉塵可以引起肺癌和胃腸道腫瘤，

50、但發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)更大，說明接觸粉塵與發(fā)生肺癌有一定的特異性。,5.接觸石棉粉塵的劑量與肺癌發(fā)病危險(xiǎn)之間的數(shù)量關(guān)系為病因推斷提供了更為有力和準(zhǔn)確的證據(jù)。Mount-Sinai將石棉暴露程度——石棉粉塵含量指數(shù)（反映粉塵濃度和暴露時(shí)間的綜合數(shù)量指標(biāo)）分級(jí)來研究暴露劑量與肺癌發(fā)病危險(xiǎn)之間的劑量反應(yīng)關(guān)系。,問題：請(qǐng)對(duì)肺癌的SMR與粉塵含量指數(shù)進(jìn)行SMR線性趨勢(shì)X2檢驗(yàn)。本例胃腸道腫瘤的SMR與粉塵含量指數(shù)的線性趨勢(shì)檢驗(yàn)結(jié)果：X2=1.6

51、5，對(duì)該結(jié)果與肺癌SMR的線性趨勢(shì)檢驗(yàn)結(jié)果予以解釋。,提示：H0:石棉含量指數(shù)等級(jí)與肺癌死亡率之間不存在劑量反應(yīng)關(guān)系H1:石棉含量指數(shù)等級(jí)與肺癌死亡率之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，隨著石棉含量指數(shù)的增高，肺癌的死亡率增加α＝0.05(單側(cè)）v＝1 X2=10.06本例X2=10.06>X20.05(1),p<0.05。故拒絕H0，接受H1。認(rèn)為石棉含量指數(shù)等級(jí)與肺癌死亡率之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，即隨著石棉含量指數(shù)的增高，肺

52、癌的死亡率增加。題中已知胃腸道腫瘤的SMR與粉塵含量指數(shù)的線性趨勢(shì)檢驗(yàn)結(jié)果X2=1.65,說明石棉含量指數(shù)等級(jí)與胃腸道腫瘤發(fā)病之間不存在劑量反應(yīng)關(guān)系。,6.某地從1977年1月1日到1986年6月30日對(duì)乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性和陰性兩組人群的肝癌發(fā)病情況進(jìn)行了近10年的隨訪觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HBsAg陽性組發(fā)生肝癌41例，HBsAg陰性組發(fā)生肝癌16例。兩組的觀察人年數(shù)見表。,問題：請(qǐng)計(jì)算出空出的人年數(shù)。分別計(jì)算HBsAg陽

53、性和陰性人群肝癌的發(fā)病密度，并計(jì)算RR、AR、AR%和PAR%。,提示：HBsAg陽性人群肝癌ID＝41/11029.5＝37.17/萬人年HBsAg陰性人群肝癌ID＝16/47654.0＝3.36/萬人年RR=11.06AR=33.81/萬人年AR%＝91.0％以所研究的人群代表全人群估計(jì)PAR%It=(41+16)/(11029.5+47654)=9.71/萬人年P(guān)AR%=(9.71-3.36)/9.71×

54、;100％＝65.4％,7.某工廠人群中，在5年觀察期間內(nèi)的觀察總死亡數(shù)及觀察肺癌死亡數(shù)和根據(jù)某標(biāo)準(zhǔn)人群年齡別死亡率估計(jì)的期望總死亡數(shù)及期望肺癌死亡數(shù)資料見表。,問題：根據(jù)上述資料分別計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化死亡比（SMR)及其可信區(qū)間。如何正確解釋你的結(jié)果？,提示：該工廠人群全死亡SMR＝0.77（95％CI為0.61－0.95），說明該廠人群總死亡率低于標(biāo)準(zhǔn)人群。這在職業(yè)流行病學(xué)研究中是常見現(xiàn)象，往往是由于健康工人效應(yīng)造成的。該工廠