藥效學(xué)課件

1、1,受體理論與藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),研究藥物的藥理作用研究藥物的作用機(jī)制,周四桂廣東藥學(xué)院 藥理系,2,藥物的基本作用,3,藥物作用: 藥物對(duì)機(jī)體組織發(fā)揮的原發(fā)作用(動(dòng)因),藥理效應(yīng)：藥物原發(fā)作用引起機(jī)體組織器官的功能、代謝等改變,4,藥物效應(yīng)的基本類型,,,,機(jī)體生理、生化功能的改變,減弱,抑制,興奮,增強(qiáng),,,興奮藥,抑制藥,尼可剎米腎上腺素,苯二氮卓類氯丙嗪,5,6,藥物作用的方式,局部作用：無需藥物吸收而在用藥部位發(fā)揮

2、的直接作用，如局麻藥注射于神經(jīng)末梢或神經(jīng)干周圍，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)全身作用（吸收作用）：藥物通過吸收或注射直接進(jìn)入血管，經(jīng)血液循環(huán)而分布到機(jī)體有關(guān)部位發(fā)揮的作用。大多數(shù)藥物為此類，如降壓藥,7,藥物作用的選擇性,指藥物引起機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的范圍的 專一或廣泛程度,8,,阿托品 MR,Glands 腺體Eye 眼Smooth muscle　平滑肌 Heart 心臟Blood vessel 血管CNS 中樞神經(jīng)系統(tǒng),,

3、,選擇性 (Selectivity),,(Atropine),Block,,9,藥物作用的兩重性,副作用 毒性反應(yīng) 過敏反應(yīng)繼發(fā)性反應(yīng)后遺效應(yīng) 致畸作用,對(duì)因治療 對(duì)癥治療,10,不良反應(yīng),1.副作用 side effect 治療量與治療目的無關(guān)原因：效應(yīng)選擇性低一般不嚴(yán)重可預(yù)知、難避免,12,2. 毒性反應(yīng)用藥劑量過大或用藥時(shí)間過長 引起的不良反應(yīng),急性毒性 ：服用劑量過大，立即發(fā)生慢性毒性

4、：長期用藥，逐漸發(fā)生,一般較嚴(yán)重（甚至危害生命）可預(yù)知、謹(jǐn)慎用藥可避免,13,3. 過敏反應(yīng),僅見于少數(shù)過敏體質(zhì)病人，與劑量無關(guān)，很小量即可引起,致敏原：藥物/代謝物/雜質(zhì),與體質(zhì)有關(guān) (過敏體質(zhì))嚴(yán)重程度差異大難預(yù)知,14,15,4. 繼發(fā)性反應(yīng) 藥物治療作用引起的不良后果， 又稱治療矛盾，如二重感染 如林可霉素可破壞菌群之間的相互制約，使敏感菌群被抑制，難辨梭狀芽孢桿菌得以迅速繁殖并產(chǎn)生毒素

5、而致病(艱難梭菌偽膜性腸炎),16,苯巴比妥催眠 ? 次晨頭暈、困倦、乏力,5. 后遺效應(yīng)停藥后血藥濃度雖已降至最低有效濃度以下，但仍然殘存的生物效應(yīng),6.“三致”——特殊毒性致突變 mutagenesis 遺傳物質(zhì)(DNA/染色體)異常致畸 teratogenesis 干擾胚胎發(fā)育 機(jī)能或結(jié)構(gòu)異常 致癌 carcinogenesis

6、 正常細(xì)胞?癌細(xì)胞,18,藥物作用機(jī)制 的受體理論,19,內(nèi)源性配體,受體,功能蛋白質(zhì), 細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可識(shí)別微量化學(xué)物質(zhì),,Receptor,藥物,20,神經(jīng)遞質(zhì)與受體,Loewi´s Experiment,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1936,Henry Dale1875 - 1968,Otto Loewi1873 - 196

7、1,21,(subunit),受體可由一個(gè)或數(shù)個(gè)亞單位組成，形成分子上的特殊立體構(gòu)型 與配體結(jié)合的特定結(jié)合部位稱為受點(diǎn),5subunits: 2α+β+ ? +δ,receptor site,,22,受體特征,特異性：一種特定的受體只與其特定的配體結(jié)合，產(chǎn)生特定的生理效應(yīng)高親和力飽和性：受體數(shù)目有限，當(dāng)配體足夠時(shí)，出現(xiàn)飽和現(xiàn)象可逆性：絕大部分情況下，配體與受體的結(jié)合是可逆的，可被其他特異性配體置換,23,5. 亞細(xì)胞或

8、分子特征：同類受體不同亞型的分子量，分子特征，功能各有不同6. 受體結(jié)合試驗(yàn)與藥理活性的相關(guān)性：受體與藥物結(jié)合的強(qiáng)度與產(chǎn)生生物效應(yīng)的藥效強(qiáng)度相關(guān),24,受體的分類 (根據(jù)受體蛋白結(jié)構(gòu)、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)過程等特點(diǎn)分類),1. 配體門控離子通道型受體（離子通道型受體）2. G 蛋白耦聯(lián)受體 3. 激酶偶聯(lián)受體4. 核激素受體,25,配體門控離子通道型受體（離子通道型受體）N-膽堿受體、谷氨酸受體等,26,4-5個(gè)亞單位（肽鏈）

9、組成,受體活化 離子通道開放 膜去極化或超極化,,,,27,28,2. G-蛋白偶聯(lián)受體 最多，其作用需G-蛋白參與 M-膽堿受體、腎上腺素受體、多巴胺受體等,29,肽鏈，7個(gè)?-螺旋反復(fù)穿過細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性,30,G蛋白循環(huán),G蛋白自身的活化和非活化作為一種分子開關(guān)，將膜外的信號(hào)轉(zhuǎn)換為膜內(nèi)的信號(hào)并進(jìn)一步放大信號(hào),31,3. 激酶偶聯(lián)受體 細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)

10、 中間段，穿透細(xì)胞膜 細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶,胰島素受體、表皮生長因子受體、血小板生長因子受體等,32,配體與細(xì)胞外段結(jié)合 構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化 殘基磷酸化 激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng),,,,,,,,33,4. 核激素受體,甾體激素受體、甲狀腺素受體等,34,Intracellular Mechanism: Steroi

11、d,,Effect,35,受體的調(diào)節(jié),受體脫敏(向下調(diào)節(jié))：長期用激動(dòng)藥后,可使受體向下調(diào)節(jié)，組織或細(xì)胞對(duì)激動(dòng)藥的敏感性下降，療效逐漸下降受體增敏(向上調(diào)節(jié))：長期用拮抗藥后，可使受體向上調(diào)節(jié)，受體反應(yīng)性增高如長期使用β-受體阻斷藥普萘洛爾，突然停藥可致“反跳”現(xiàn)象，由于β-受體敏感性增高所致,36,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),受體與相應(yīng)配體結(jié)合后，必需通過細(xì)胞內(nèi)第二信使傳遞信息，將獲得的信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)機(jī)制，才能發(fā)揮生理功能或

12、藥理效應(yīng)已知第二信使有：cAMP、cGMP、肌醇磷酯、鈣離子等,37,細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),38,Fig.1 Receptors and their signal transduction pathway during the cell biological responses. Extracellular signals, or first messengers, produce biological responses in a cel

13、l through a series of intracellular events. Many of them activate their second (and third) messengers’ pathways resulting in the different enzymes activations. Cell nuclear hormone receptor regulates the expression of ge

14、nes to produce their effects (also see figure 2-9).,39,受體占領(lǐng)學(xué)說,藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比,40,備用受體學(xué)說,藥物產(chǎn)生最大效應(yīng)不一定占領(lǐng)全部受體藥物具備兩種特性：親和力：與受體結(jié)合的能力,內(nèi)在活性 (Intrinsic activity, ?) 激活受體的能力,41,作用于受體的藥物分類,完全激動(dòng)劑,部分激動(dòng)劑,競爭性拮抗劑 非競爭性拮抗劑,激

15、動(dòng)劑,,,拮抗劑,,,,反向激動(dòng)劑,激動(dòng)劑,激動(dòng)劑：既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們 能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生最大效應(yīng) 根據(jù)內(nèi)在活性(α值)將藥物分為： 完全激動(dòng)劑：有較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性(α=1) 部分激動(dòng)劑：有較強(qiáng)的親和力和較弱的內(nèi)在活性(0<α<1) 反向激動(dòng)劑：有較強(qiáng)的親和力和負(fù)性的內(nèi)在活性 產(chǎn)生與激動(dòng)劑作用相反生物效應(yīng)的配體 (α<0),43,部分激動(dòng)劑單獨(dú)使

16、用時(shí)：有弱的效應(yīng)與激動(dòng)劑合用：激動(dòng)劑低濃度時(shí)：協(xié)同作用激動(dòng)劑高濃度時(shí)：拮抗作用,44,苯二氮卓類受體配基與受體結(jié)合可能產(chǎn)生三種效應(yīng): 激動(dòng)劑(地西泮)可減少焦慮(抑制), 拮抗劑不產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng), 反向激動(dòng)劑(乙基b-咔啉3羧酸鹽)可誘發(fā)焦慮、驚厥(興奮)。,45,拮抗劑,拮抗劑：有較強(qiáng)的親和力，而無內(nèi)在活性(α=0) 依據(jù)拮抗劑與受體之間的結(jié)合是否可逆及不可逆分為： 競爭性拮抗劑 非競爭性拮抗劑,46,降低其親

17、和力，而不改變內(nèi)在活性 增加激動(dòng)藥劑量后量效曲線平行右移,,,競爭性拮抗劑,與激動(dòng)劑競爭同一受體，可逆性結(jié)合,47,Agonist + antagonist,Increased agonist+antagonist,競爭性拮抗劑,48,激動(dòng)劑＋遞增劑量的競爭性拮抗劑的量效曲線,49,非競爭性拮抗劑與受體結(jié)合是不可逆的，一般為難逆性的共價(jià)鍵結(jié)合或引起受體構(gòu)型的改變，從而使激動(dòng)劑難于競爭,50,Agonist + a

18、ntagonist,Increased agonist+antagonist,51,不同濃度的非競爭性拮抗劑B存在時(shí)，激動(dòng)劑量效曲線,,作用于受體的藥物分類,53,54,藥物的量效關(guān)系,量反應(yīng)指藥理效應(yīng)可用數(shù)或量分級(jí)表示其作用強(qiáng)度的稱為量反應(yīng)。如心率、血壓。,質(zhì)反應(yīng)指藥理效應(yīng)只能用陽性或陰性（全或無）表示其作用的稱為質(zhì)反應(yīng)。如死亡、睡眠等。,55,量效曲線（Dose response curve）,56,劑量達(dá)閾值方產(chǎn)生效應(yīng),,

19、在一定劑量范圍內(nèi)，效應(yīng)與劑量成正比,,增加劑量，可產(chǎn)生最大效應(yīng) 達(dá)最大效應(yīng)后增加劑量不再增強(qiáng)效應(yīng),,,變異性(variability),最大效應(yīng)(maximum effect),藥物濃度,效應(yīng)強(qiáng)度,57,效能與效價(jià),效能藥物產(chǎn)生的最大效應(yīng)。它是藥物內(nèi)在活性的反映效能往往是選擇藥物的依據(jù),效價(jià)藥物產(chǎn)生一定效應(yīng)所需的劑量或濃度。其數(shù)值越小則強(qiáng)度越大引起等效反應(yīng)（常用50%效應(yīng)量）的相對(duì)劑量或濃度與產(chǎn)生相等效應(yīng)時(shí)藥物劑量成反比它

20、往往是使用劑量的依據(jù),58,,各種利尿藥的效價(jià)強(qiáng)度和最大效應(yīng)比較,,,,,,環(huán)戊噻嗪,氫氯噻嗪,呋噻米,氯噻嗪,哪種藥物效能最強(qiáng)？哪種藥物效價(jià)強(qiáng)度最大？,？？,59,ED50,半數(shù)有效量（median effective dose, ED50）： 能引起50%實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的劑量。若以濃度表示，則為半數(shù)有效濃度（EC50）,60,效應(yīng)強(qiáng)度,50%,0,61,LD50,半數(shù)致死量（ median lethal dose, LD5

21、0）：引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量LD50是反映藥物急性毒性大小的指標(biāo)，數(shù)值越大，毒性越小；反之，越大,62,藥物治療指數(shù)與安全性,63,治療指數(shù) (Therapeutic Index) 表示藥物安全性,64,65,藥物安全性評(píng)價(jià),安全范圍是ED95與LD5之間的距離。距離越大越安全,66,,,安全范圍與ED，LD間的關(guān)系,,67,影響藥物作用的因素,68,藥物方面的影響因素,藥物劑型、劑量給藥途徑反復(fù)用藥： 1. 耐受性

22、 2. 抗藥性 3. 藥物依賴性(軀體依賴性、精神依賴性),69,耐受性：連續(xù)用藥過程中，有的藥物的藥效會(huì)逐 漸減弱，需加大劑量才能顯效?？顾幮裕涸诨瘜W(xué)治療中，病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的敏感性降低。主要是由于病原體通過基因突變產(chǎn)生。,70,軀體依賴性(成癮性)：反復(fù)用藥造成身體適應(yīng)狀態(tài)產(chǎn)生欣快感，一旦中斷用藥，可出現(xiàn)強(qiáng)烈的戒斷綜合征，如長期吸毒者中斷用藥，常出現(xiàn)煩躁不安、流淚、出汗、腹痛等綜合征。精神依賴性(心理依賴