國(guó)際臨床試驗(yàn)

1、,氟伐他汀預(yù)防血管造影再狹窄試驗(yàn)（FLARE）,評(píng)估氟伐他汀對(duì)冠脈球囊擴(kuò)張血管成型術(shù)后管腔再狹窄的影響,目的：,European Heart Journal (1999)20:58-69,,,,,,1054例患者,氟伐他汀組40mg Bid 526例,安慰劑組 528 例,,冠脈球囊血管成形術(shù)（PTCA）,,血管造影,,臨床隨訪,隨機(jī)分組,2～4 周,26±2 周,14 周,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),European Heart Journa

2、l (1999)20:58-69,,首要終點(diǎn)：定量冠脈造影監(jiān)測(cè)最小管腔直徑的 變化（PTAC術(shù)后26±2周）臨床終點(diǎn)：1、死亡 2、非致死性心肌梗塞 3、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)（CABG） 4、再次介入治療,,FLARE,European Heart Journal (1999)20:58-69,Pre,Fup,Post,介入前（Pre)0.97

3、77;0.410.96±0.41介入后(Post)1.77±0.361.76±0.36隨訪(Fup)1.54±0.581.52±0.59,配對(duì)氟伐他汀n=426支病變安慰劑n=467支病變,氟伐他汀及安慰劑治療組所有可評(píng)估病變累積分布曲線，介入前（Pre）、介入后（Post）及隨訪（Fup）時(shí)最小管腔直徑,,累積百分比（%）,100,75,50,25,0,1.00,

4、2.00,3.00,4.00,氟伐他汀對(duì)最小管腔直徑無(wú)明顯影響,European Heart Journal (1999)20:58-69,,PTCA術(shù)后死亡及心肌梗塞發(fā)生率對(duì)比,,1.4,4,%,氟伐他汀,安慰劑,P=0.025,European Heart Journal (1999)20:58-69,來(lái)適可顯著降低死亡及心肌梗塞發(fā)生率達(dá) 63%,來(lái)適可組（n=409, p=0.025),安慰劑組,100,95,90,0,60,12

5、0,180,240,300,無(wú)事件患者比率（%）,氟伐他汀與安慰劑組無(wú)事件患者比率對(duì)比,,時(shí)間（天）,European Heart Journal (1999) 20.58-69,低HDL對(duì)冠心病進(jìn)展的影響及對(duì)氟伐他汀治療的反應(yīng),,目 的,研究低HDL-C是否能促進(jìn)冠脈造影進(jìn)展，從而預(yù)測(cè)CAD事件研究低HDL-C與CAD事件發(fā)生率的關(guān)系研究氟伐他汀對(duì)不同水平HDL-C患者的療效,,脂蛋白與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化研究(LCAS),試驗(yàn)設(shè)計(jì)：

6、隨機(jī)分組、雙盲、安慰劑對(duì)照。觀察2.5年。,研究人群：429名35-75歲的男女患者，平均LDL-C為115 - 190mg/dL；,治療方法：氟伐他汀 20mg Bid, 安慰劑對(duì)照，飲食控制后LDL- C ? 160mg/dL的患者加用消膽胺。,目 的：對(duì)于LDL-C 輕、中度升高的冠心病患者，經(jīng)氟伐他 汀調(diào)脂 治

7、療， 是否能減緩冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn) 展或使病變消退，或減少新的粥樣硬化病變的形成。,,Presented at the American Heart Association, New Orieans, November, 1996,,,,LCAS,主要終點(diǎn)：冠脈病變最小管腔直徑變化臨床事件終點(diǎn)： ⒈ 心臟事件： ⑴ 需行冠脈成形術(shù)、冠脈旁路搭橋術(shù) ⑵ 心肌梗塞或不穩(wěn)定心絞

8、痛需住院治療 ⒉ 腦血管、外周血管性事件 ⒊ 致死性事件,Presented at the American Heart Association, New Orieans, November, 1996,LCAS研究：氟伐他汀能夠明顯升高低水平 HDL的HDL水平（HDL-C﹤35mg/dl亞組）,血脂變化幅度（%）,Presented at the American Heart Association, New Oriean

9、s, November, 1996,,冠脈最小管腔直徑MLD變化值（mm）,p=0.0051,p=0.0161,p=0.1389,,,,,,,,,,,LCAS研究：氟伐他汀延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展,LCAS試驗(yàn)中，冠心病合并LDL輕到中度升高患者經(jīng)氟伐他汀(20mg每日兩次)或安慰劑治療2.5年后,血管造影顯示冠脈最小管腔直徑（MLD）變化。,,聯(lián)合應(yīng)用消膽胺(n=37) (n=42),單獨(dú)治療(n=132) (n

10、=129),所有患者(n=169) (n=171),Presented at the American Heart Association,New Orleans,November,1996,,,,,,,根據(jù)狹窄程度變化評(píng)價(jià)療效,,,,,,,狹窄程度變化（%）,,,Presented at the American Heart Association,New Orleans,November,1996,所有FLU 所有PL

11、 單一FLU 單一PL FLU+CME PL+CME治療組 對(duì)照組 治療 對(duì)照,P=0.01,P=0.04,P=0.14,氟伐他汀延緩冠脈病變的進(jìn)展、促進(jìn)病變的消退,氟伐他汀組（n=171） 安慰劑組（n=169）,,,P=0.0198*,Presented at the American Heart Association,New Or

12、leans,November,1996,,,,,,,,,分組患者比例（%）,病變進(jìn)展數(shù)目減少25%,病變消退數(shù)目增加75%,氟伐他汀可顯著降低動(dòng)脈硬化新病變的發(fā)生率40.5%,,（22 / 171）,（37 / 169）,下降40.5%,新病變發(fā)生的比率（%）,p=0.03,,新病變是指用藥前病變處的RLD-MLD<0.8mm，而用藥后兩者之差≥0.8mm，且病變大小超過(guò)0.4mm。,12.8,21.9,Presented at

13、the American Heart Association,New Orleans,November,1996,氟伐他汀降低臨床事件發(fā)生率達(dá)24.1%,,,減少24.1%,14.5%,19.1%,臨床事件發(fā)生率（%）,P>0.05,Presented at the American Heart Association,New Orleans,November,1996,單藥治療組臨床事件減少率,-32.8%

14、 -33.6% -35.8%,患者數(shù),發(fā)生心臟病 需要心臟 需要任何一種或致死性事件 血管重建術(shù) 血管重建術(shù),氟伐他汀組 安慰劑組,,,Presented at the American Heart Association,New Orleans,November,1996,,

15、,,,P>0.05,氟伐他汀延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，低水平HDL患者效果更顯著,,,,,,,0.30,0.25,0.20,0.15,0.10,0.05,0,HDL-C ?35 mg/dL,HDL-C ?35 mg/dL,,氟伐他汀安慰劑,,最小管腔直徑減少幅度（mm),p=0.09,p=0.0004,Presented at the American Heart Association,New Orleans,November

16、,1996,-0.065,-0.274,-0.036,-0.083,,,氟伐他汀能明顯提高低水平HDL-C患者無(wú)臨床事件發(fā)生率,Presented at the American Heart Association, New Orieans, November, 1996,無(wú)臨床事件發(fā)生率,年,,,,氟伐他汀,安慰劑,HDL-C <35 mg/dLp=0.002,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HDL-C ?35 mg/d

17、Lp=0.232,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,0,1,2,2.5,0,1,2,2.5,1.00,0.75,0.50,0.25,0.00,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.160.140.120.10.080.060.040.020,110 120 130 140

18、150 160 170 180,,,,,,,,,,,,,,,,,,血管造影評(píng)價(jià)LDL-C基礎(chǔ)值與治療受益情況（LCAS各亞組）,平均基礎(chǔ)LDL-C(mg/dL),LDL-C<130亞組（n=84)(POST HOC分析）,單藥治療組(n=261),所有患者(n=340),聯(lián)合用消膽胺(n=79),0.083,0.070,0.072,0.076,Presented a

19、t the American Heart Association,New Orleans,November,1996,治療組與安慰劑組?MLD的差值mm),無(wú)論基礎(chǔ)LDL-C水平如何，均可延緩動(dòng)脈硬化的進(jìn)程,低HDL-C組，氟伐他汀組無(wú)事件（PTCA、CABG、確診或疑似心梗、需要住院的不穩(wěn)定型心絞痛以及各種原因所致的死亡）生存率明顯高于安慰劑組； （P=0.002）。事件發(fā)生率：氟伐他汀組2/43，安慰劑組8/25高HDL-C組，氟

20、伐他汀組與安慰劑組無(wú)事件生存率無(wú)明顯差異。 事件發(fā)生率：氟伐他汀組19/128，安慰劑組14/143。,LCAS試驗(yàn):結(jié)果,,結(jié) 論,氟伐他汀可有效延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的發(fā)展，低水平HDL患者效果更顯著。氟伐他汀可有效降低臨床事件的發(fā)生。氟伐他汀延緩冠脈病變的進(jìn)展、促進(jìn)病變的消退。氟伐他汀對(duì)LDL-C輕中度升高的患者，無(wú)論其基礎(chǔ)LDL-C水平如何，均可有效延緩動(dòng)脈粥樣硬化病變的進(jìn)展及降低臨床事件。,,Presented at

21、 the American Heart Association,New Orleans,November,1996,氟伐他汀可以明顯改善低HDL冠心病患者無(wú)冠脈事件生存率,4.0 結(jié)論,來(lái)適可用于重度動(dòng)脈粥樣硬化試驗(yàn)(LiSA),目 的：觀察氟伐他汀對(duì)有癥狀性冠心病的高脂血癥患者主 要心臟事件發(fā)生率的影響。,試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照。觀察一年。,研究人群：365名有癥狀的穩(wěn)

22、定性冠心病患者篩查前 TC>250mg/dL, 飲食控制后TC>160mg/dl 且 TG<300mg/dL。,治療方法：氟伐他汀40mg或80mg(40mg Bid)每天與安慰劑對(duì)照，,評(píng)價(jià)終點(diǎn)：52周內(nèi)心血管事件的發(fā)生。,,Atherosclerosis 144(1999)263-270,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),Atherosclerosis 144(1

23、999)263-270,主要終點(diǎn)：心臟事件的發(fā)生率。 1 心血管原因的死亡：A 致死性心肌梗死 B 心源性死亡 2 非致死性心肌梗死； 3 冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)（CABG）； 4 不穩(wěn)定性心絞痛。次要終點(diǎn)： 1 心絞痛發(fā)作次數(shù)； 2 硝酸甘油消耗量； 3 運(yùn)動(dòng)耐量；

24、 4 頸動(dòng)脈內(nèi)膜/中膜厚度（IMT）。,Atherosclerosis 144(1999)263-270,氟伐他汀顯著降低 TC 達(dá) 17.4%，顯著降低 LDL- C 26.9%。,-17.4%,-4.90%,-26.9%,-8.0%,氟伐他汀,安慰劑,氟伐他汀,安慰劑,TC,LDL-C,血脂濃度（mg/dl）,,Atherosclerosis 144(1999)263-270,心臟事件氟伐他汀組（n=187）安慰劑組（n=1

25、78）心源性死亡24非致死性心肌梗死01不穩(wěn)定性心絞痛15總計(jì)3（1.6%） 10（5.6%）Fisher確切性檢驗(yàn)，P<0.05,發(fā)生心臟事件的患者數(shù),,,,,氟伐他汀組顯著降低心臟事件發(fā)生率達(dá) 71%,,Atherosclerosis 144(1999)263-270,氟伐他汀可以顯著降低有癥狀的高血脂癥患者心臟事件的危險(xiǎn)性達(dá)71%,,心臟事件發(fā)生率（%）,%

26、,%,%,,氟伐他汀治療有降低心絞痛發(fā)作的有利趨勢(shì),01020304050,,第二期（治療20-28周）,第三期（治療44-52周）,心絞痛發(fā)作次數(shù)下降比例（%）,32.1,21.3,47.3,30.1,P>0.05,,氟伐他汀有減輕動(dòng)脈內(nèi)膜—中膜厚度的趨勢(shì),,20%,31.8%,動(dòng)脈新發(fā)生狹窄的比例（%）,p=0.02,Atherosclerosis 144(1999)263-270,,氟伐他汀有利于運(yùn)動(dòng)耐量的提高,,

27、（%）,70.9%,46.5%,因ST段壓低改善而終止運(yùn)動(dòng)心電圖發(fā)生率,P>0.05,Atherosclerosis 144(1999)263-270,來(lái)適可治療嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化（LiSA）,氟伐他汀在降脂治療第一年就顯著降低有癥狀的冠心病患者的心臟事件的危險(xiǎn)性達(dá)71%有效降低血脂，降低TC17.4%、LDL-C27%、TG（227mg）25%氟伐他汀有利于運(yùn)動(dòng)耐量的提高和心絞痛的緩解氟伐他汀耐受性和安全性好,,Athero

28、sclerosis 144(1999)263-270,試驗(yàn)?zāi)康模涸诔Ｒ?guī)臨床應(yīng)用中（病人有伴隨癥狀并進(jìn)行 伴隨癥狀的治療），觀察氟伐他汀對(duì)于原發(fā) 性高膽固醇血癥、混合型高膽固醇血癥病人 的降脂效果與耐受性入選情況：5000名高脂血癥患者，男性占53%，平均齡 56歲，原發(fā)性高膽固醇血癥占 62.

29、9%，混合 型高膽固醇血癥占37.1%。伴隨癥狀：約3/4的患者伴有伴隨癥狀，如：高血壓、心 絞痛、心肌梗塞、痛風(fēng)和糖尿病，有旁路手 術(shù)史、PTCA史的冠心病患者。,氟伐他汀在常規(guī)臨床應(yīng)用中降脂作用的研究（FLIRT）,,Chin.Drug Invest. 1997 Aug: 14(2): 146-153,0.0%,10.0%

30、,20.0%,30.0%,40.0%,50.0%,腦血管硬化病,動(dòng)脈閉塞性疾病,心衰,Ⅰ、Ⅱ型糖尿病,痛風(fēng),冠心病,高血壓,病人的伴隨癥狀,,,氟伐他汀 20-40mg/天 使總膽固醇水平平均下降27.2%，使LDL-C平均下降38.1%,,mg/dl,Chin.Drug Invest. 1997 Aug: 14(2): 146-153,隨著甘油三酯水平升高增加降低甘油三酯的水平,,在原發(fā)性高膽固醇血癥組甘油三酯的下降為 8.6%在混

31、合型高脂血癥組甘油三酯則顯著降低 20.3%,,mg/dl,Chin.Drug Invest. 1997 Aug: 14(2): 146-153,氟伐他汀的副作用少,,Chin.Drug Invest. 1997 Aug: 14(2): 146-153,試驗(yàn)結(jié)論,﹡在日常治療狀態(tài)下，氟伐他汀20-40mg/天可顯著降低 總膽固醇水平27.2%，LDL-C38.1%,隨著甘油三酯水 平升高增加