期臨床試驗

1、II期臨床試驗,目的：確定藥物療效適應癥和副作用， 對該藥安全有效性作出初步評價。,1.II期臨床試驗應符合‘四性’原則：,代表性 試驗抽樣應符合總體規(guī)律。 重復性 研究結果經得起重復檢查。 隨機性 分組應符合隨機分配原則。 合理性 試驗設計要合理。,2. 藥效評定標準,一般采用四級標準：痊愈、顯效、好轉。無效。以痊愈＋顯效＋好轉，合計計算有效率。,3. 不良反應評價,A型： 由藥

2、效引起，或與其它藥物相互 作用引起得。 B型： 特異性反應。,III期臨床試驗,II期的延續(xù)，擴大的臨床試驗，完成300病例臨床試驗。目的：在較大范圍內評價新藥的有效性和安全性。,IV期臨床試驗,即上市后臨床試驗，又稱上市后監(jiān)測。目的：進一步考察新藥的安全有效性。包括一下內容：1．  擴大臨床試驗2．  特殊對象臨床試驗3．  補充臨床試驗,對新藥認識的階段性,

3、一般經過4個階段：懷疑－推崇－低谷－合理應用。,血漿藥物濃度與藥效,第2章 血漿藥物濃度及監(jiān)測的臨床意義,一、血藥濃度與藥效相關性,藥物劑量與藥效之間的關系在個體之間差別較大。一些因素影響血藥濃度和藥效： 劑量----------血藥濃度----------藥效 個體差異 個體內差異 劑型及給藥途徑 疾病狀況 疾病情況 藥物相互作用 藥

4、物相互作用,1 地高辛 血藥濃度與藥效、中毒及心室率,地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關性較差；而與控制心房顫動地相關性較好。地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。,2 異煙肼 血藥濃度與藥效、外周神經病變,異煙肼治療結核時，血藥濃度與療效之間成相關性。外周神經病變的發(fā)生率不取決于劑量， 而依賴于體內血藥濃度的持續(xù)時間。 因此，慢乙?；甙l(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙?；?/p>

5、發(fā)病率較高。 乙?；癄顟B(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時間，與肝毒性有相關性。,3 苯妥英 有效血濃度與癲癇發(fā)作4 氯霉素 血藥濃度與毒性,二、血藥濃度與藥效的無相關性,擊中就發(fā)動藥物 有些藥物的藥效一旦產生后，藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無關。甚至血漿和組織中藥物早已消除，而藥效仍持續(xù)一段時間。如：單胺氧化酶抑制劑；利血平；抗腫瘤藥 等,血藥濃度監(jiān)測,一、靶效應、靶濃度,靶效應――臨床藥物治療的終點藥

6、物作用與靶器官后產生的效應。此效應可為治療的目的或終點，也可以是一個代用的或中間的治療指標。靶濃度――藥物治療的中間性終點靶濃度：與用藥目的（治療終點）有規(guī)律性及半定量關系的血藥濃度，在無合適治療終點或靶效應時可作為藥效指標。,二、靶濃度的測定,適用于下列情況：1. 找不到一個靶效應作為治療指標；2.個體之間藥動學變異大，而個體內變異??；3. 藥物的治療指數很小；4. 新藥的臨床試驗,三、血藥濃度監(jiān)測的局限性,1． 

7、; 血藥濃度監(jiān)測局限性的原因： ⑴ 血藥濃度監(jiān)測的是原形物，未包括活性代謝產物； ⑵ 血液中藥物數量的變化，與受體－藥物復合物的 數量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致； ⑶ 所測血漿藥物是總濃度，而發(fā)揮藥效的是游離藥 物； ⑷ 受體的密度，其周圍的 pH值及電解質濃度，可 明顯影響藥效； ⑸ 同一劑量服用后，藥效卻不同。,1．  游離血藥濃度的測定測

8、定血漿游離藥物，可用下列方法： 平衡滲透法 超離心法 超濾法 凝膠濾過法,藥物與蛋白結合取決于： ⑴ 藥物與蛋白質的親和力 ⑵ 藥物濃度 ⑶ 蛋白質濃度 ⑷ 結合部位上是否有其它物質存在。,1． 

9、唾液中藥物濃度的測定與血漿血藥濃度監(jiān)測相比，其特點： ⑴ 取樣方便 ⑵ 血漿藥物濃度為總濃度，而唾液濃度為 游離藥物濃度 ⑶ 血漿蛋白結合高的藥物，唾液濃度較低。,四、血藥濃度測定的適應范圍,1．  為新藥建立合理的治療方案2．  預防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測3．  治療指數小的藥物的血藥濃度監(jiān)測4．  治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起 的癥狀

10、極易混淆5．  藥物口服吸收不規(guī)則6．  疑有耐藥性發(fā)生,治療藥物監(jiān)測（TDM）,一、TDM的目的和意義 給藥方案個體化二、在什么情況下，那些藥物需要TDM1.     寫血藥濃度與藥效或毒性反應關系密切的藥物2.     藥物代謝的個體差異大，或程非線性清除的藥物3.     在

11、某些病理狀態(tài)下4.     合并用藥時，藥物之間的相互作用5.     需要長期服用的藥物6.     中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物,三、TDM的方法HPLC熒光法放射免疫法熒光偏振免疫法,四、TDM的注意事項1．  測試技術和方法必須具有高靈敏性2．  血藥濃度測定，必須

12、正確認識其臨床意義和價值3．  必須掌握好采藥時間4．  目前測定的多是藥物總濃度，測定游離藥物濃度意 義更大5．  有些藥物的代謝產物具有活性6．  藥物的旋光性7．  樣本必須及時測定。,第3章   臨床藥物動力學基礎,藥物動力學（又稱藥物代謝動力學，pharmacokinetics, PK）是應用動力學的原理研究藥物及其代謝產物的體內過程，即機

13、體對藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程與時間之間的關系。臨床藥物動力學（clinical pharmacokinetics,）將藥物代謝動力學基本原理和方法應用于人體對藥物的吸收和處置的動力學過程。,一、藥物的體內過程 1. 藥物的吸收(absorption of drug ),藥物吸收方式：簡單被動擴散易化擴散主動轉運胞飲 等,影響藥物吸收的因素： 藥物的轉運方式 藥物的理化性質 給藥途徑 劑型

14、 吸收部位的血流狀況 藥物濃度,1.1 消化道吸收(gastrointestinal absorption),口腔吸收 胃腸道吸收 從胃吸收 從小腸吸收 從直腸吸收,影響消化道吸收的主要因素： 藥物的理化性質 劑型 食物 胃腸道的功能狀態(tài) 首過效應 藥物的相互作用,1.2  非消化道吸收 (Non-GI absorption)靜脈給藥

15、肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥,2. 藥物的分布 (distribution),a 組織血流量 b 蛋白結合率： c 體內特殊屏障: 血腦屏障 胎盤屏障,3. 藥物的生物轉化 (biotransformation),主要在肝臟，藥物通過生物轉化可產生一下結果： 轉化成無活性代謝物 無活性藥物轉變?yōu)橛谢钚缘拇x物

16、 將活性藥物轉化為其它活性物 產生有毒物質,4. 藥物的排泄 (excretion),腎排泄：藥物的腎排泄率＝濾過率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄,二、藥物動力學基本概念,1. 房室模型 (compartment model)1.1 一室模型 (one-compartment model),,,,X0 給藥量,K 消除速率常數,機體,1.2 二室模型 (two-compartment model),,,,,,,X

17、0,K10,K12,K21,V1,V2,2. 動力學過程（速率過程, rate process)2.1 一級速率 (first-order rate)藥物在單位時間內以恒定的百分率轉運或轉化。dc/dt=-Kc積分后得： c=c0e-Ktc0為初始血漿藥物濃度，K為一級消除速率常數,2.2 零級速率（zero-order rate)藥物得消除速率在任何時間都是恒定的，二與體內藥物濃度無關。公式： dc/dt=-K0積分后

18、得：c=c0-K0tK0為零級消除速率常數,2.3 飽和動力學過程 ( Michaelis-Menten kinetics ： dc/dt=-Vmc/(Km+c) Km為米氏常數，Vm為最大速率當Km>>c時，即在低濃度時，M-M式可簡化為： dc/dt=-Vmc/Km這時的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近于一級動力學。當當c>&g

19、t;Km時，即在高濃度時，M-M式可簡化為： dc/dt=-Vm表示藥物濃度下降速率已處于最大速率，為零級過程。 ),一房室模型,1. 單次靜脈注射 c=c0e-kt lgc=lgc0 – t1/2=0.693/k V=X0/C0 CL=KV,二房室模型,單次靜脈給藥c=Ae-αt + Be-

20、βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t 1/2α＝0.693/αt 1/2β＝0.693/β,三、藥物動力學的基本參數及意義,1. 表觀分布容積（Apparent volume of distribution, Vd ) Vd=X/C0 Vd的計算： Vd＝X0/c0 (V外推) Vβ＝FX0/β.AUC (V面積)

21、 Vss=V1+V2+… (V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推>V面積>>V穩(wěn)態(tài),意義：在于利用Vd可對藥物在體內的分布情況作出推斷，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結合程度。,體重70kg的人，血漿容積約3L，細胞間液約9L，細胞內液約28L，血液以外的水分達37L。 Vd 分布情況3

22、~5L 藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中肝素 0.06 (0.05-0.07L/kg) 10~20L 分布在細胞外卡那霉素 0.2 (0.14-0.3L/kg) ~40L 分布細胞外液異煙肼 0.6 (0.4-0.7L/kg) 100~200L 分布‘深部’組織氯丙嗪 20 (2-20

23、L/kg),,2.清除率（ Clearance,CL）指單位時間內有多少體液或血漿中地藥物被完全清除。表達式： CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV 總清除率CLs=CLr+CLh+CLother CLr 腎清除率；CLh 肝清除率。,3. 消除速率常數（K）半衰期（t1/2） K表示單位時間內體內藥物消除的速率。 K值具有可加性。 Ks=Kr+Kh+Ko

24、ther t1/2表示體內血藥濃度下降一半所需的時間。 二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β) 一級消除：t1/2=0.693/K 零級消除：t1/2=c0/2K0 K,V和CL的關系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL.,4. 吸收速率常數（Ka）和吸收分數(F) Ka 是反映藥物吸收快慢地一個指標。 F反應藥物吸收的程度，即吸

25、收入體 藥物占所給藥物的百分比。,四、生物利用度與生物等效性 (Bioavaliability and bioeqivalence),1．  生物利用度：指藥物被機體吸收的程度和速度。 絕對生物利用度 以iv給藥作對照 相對生物利用度 以標準制劑作對照2．  生物等效性評價不同廠家，或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產生相同的生物效應的指標。可

26、通過生物利用來評價生物等效性。,其它藥代動力學參數計算一房室模型,1. iv 持續(xù)給藥c= (1–e-kt)css= K0=cssKV=cssCL負荷劑量： L=cssV=,K0,,KV,2.口服給藥c= (e-Kt–e-Kat)tmax= lgCmax= e-K

27、tmax,FX0Ka,,V(Ka–K),2.303,,Ka–K,Ka,,,K,FK0,,V,多劑量給藥,,1. iv多劑量給藥,,達穩(wěn)態(tài)時,0≤t≤τ,平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,css=,,X0,,VKτ,負荷劑量,L=,X0,,1–e-Kτ,累積因子,R=,css,,c1,=,1,,1–e-Kτ,2. 口服多次給藥,cn=,,[(,–,(,],穩(wěn)態(tài)時,css=,,(,e-Kt,,1–e-Kτ,–,e-Kαt,,1–e-Kατ,),平均穩(wěn)態(tài)血藥

28、濃度,css=,FX0,,VKτ,第4章 藥物處置及轉化 (Disposition and biotransforation of drugs ),一、體內藥物二相代謝 (two phases metabolism ) 藥物的生物轉化分兩個時期： 第一相 第二相 藥物 氧化反應、還原反應、水解

29、 結合的代謝產物 酶 酶 （脂溶性） （水溶性）,,,,一般情況下生物轉化使藥物降低生物活性有些生物轉化的產物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥

30、―――――苯巴比妥可待因 ―――――嗎啡心得安 ―――――4－羥心得安無活性藥物，生物轉化后，生成有活性的產物 CTX ―――――－醛磷酰胺,1.藥物代謝第一相（氧化反應）phase I metabolism,1.1 微粒體中的藥物代謝(CYP mediated biotransformation )氧化反應：細胞色素p-450的氧化作用。在肝細胞中的內質網上，是一組混合功能氧化酶。包括p-448,芳香族的

31、羥化通過形成1－2環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形成共價鍵化合物，此共價鍵化合物具有下列作用： ⑴ 起到抗原作用，使機體產生對抗藥物的抗體，這使得機體對藥物產生高度敏感反應。⑵ 與肝細胞的組分相結合，導致干細胞損害，甚至死亡。 ⑶ 與核酸發(fā)生反應，改變DNA的核苷酸，形成之突變性。,還原反應： 氯霉素在肝內由硝基還原酶還原。水解反應：哌替啶被酯酶所酯解。,1.2 非微粒體藥物代謝 (Non- CYP biotransforma

32、tion ) 在胞漿或線粒體中 氧化反應：乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應和酯解作用,2. 藥物代謝第二相（結合反應）(Phase II metabolism: conjugation),2.1葡萄糖醛酸化反應2.2 甘氨酸、谷氨酸與藥物結合反應 甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸 谷氨酸與對氨基水楊酸2.3 乙?；磻?2.4 甲基化反應 去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉移酶作用

33、 下，甲基化為甲腎上腺素。2.5 硫酸鹽形成反應 雙氫雌酮、雌酮,二、肝臟對藥物的清除(drug clearance from the liver ),肝臟對藥物的萃取率（E）: E= 流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，Ca）;流出的藥物濃度（肝靜脈，Cv） CLH=QL.E CLH= QL.( ) CLint :肝內在清除率； Fu是

34、血中游離藥物的百分比。,Ca－Cv,,Ca,Fu.Clint,,Q+Fu,Clint,1.高萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物） (a high-extraction-ratio drug),這類藥物的萃取率E>0.7。 CLint>>QL上面公式可簡化為： CLH=QL,萃取的藥物主要是： 非結合型

35、 紅細胞中的藥物 結合型的藥物此類藥物，肝清除藥物的能力取決于經如肝臟的藥物總量。 藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等,對高萃取率藥物的影響： 血漿蛋白結合率增加，t1/2縮短； 血漿蛋白結合率減少，t1/2延長。 當血漿蛋白結合率 非結合型藥物 Vd 由于 t1/2=0.7Vd/CLVd 上升使t

36、1/2延長。,,,,,,2.低萃取率的藥物（肝酶限制性藥物）(a poor-extraction-ratio drug),肝臟對藥物萃取率相當低，E>CLint上面公式簡化為： CLH=fu.CLint血漿中被萃取的藥物僅限于非結合型。華法領、保泰松、苯妥英等藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。,根據血漿蛋白結合率對藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：1. 肝酶限制性，血漿蛋白結合

37、敏感的藥物 此類藥物血漿蛋白結合率高，改變血漿蛋白結 合率后，可明顯影響藥物的消除。CLH=fu.CLint 適合此類藥物。苯妥英、甲磺丁尿2. 肝酶限制性，血漿蛋白結合不敏感的藥物 藥物與血漿蛋白結合率低，血漿蛋白結合率的改變，并不明顯影響藥物的消除。茶堿、氯霉素,肝血流量與藥物實際清除率之間的理論關系,,,,,,,0.5,,1,實際肝清除率CL,QL/CLint,,I: QL<CLint 高萃取率藥物,I

38、I: QL>CLint 低萃取率藥物,三、首過效應(First-pass metabolism),1．  肝首過效應藥物－腸道吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環(huán) 首過效應取決于肝對藥物的清除率。 取決于QL/CLint的比值。 當QL>CLint，在曲線II部分的末端，肝實際清除率 CLH=CLint 當QL<CLint，在曲線I部分，肝血流量明顯改變實 際清除率

39、。,2. 腸粘膜首過效應藥物吸收在進入門脈之前，已被部分消除。異丙腎上腺素、多巴胺、氯丙嗪3. 肺首過效應支氣管粘膜內有高濃度的兒茶酚胺－O-甲基轉移酶，吸入異丙腎上腺素時，藥物在進入肺之前，被甲基化。,四、環(huán)形過程 (cycle process),1.唾液分泌藥物 2.胃液分泌 3.腸循環(huán)環(huán) 藥物（po） iv,im  腸 吸收

40、 肝 體循環(huán)  部分排出 從膽汁中,,,,,,,,,首過效應的藥動學模型,K21>>K20, 藥物幾乎全部進入血循環(huán)，無首過效應； K20>>K21, 藥物幾乎全部由肝內萃取而消除，生物利用度為0； K21≈K20, 藥物生物利用度在100％與0之間。,五、藥酶誘導 (Enzyme induction ),藥酶誘導劑類 誘導 p-450細胞色素

41、酶系 巴比妥類 p-450b(p450IIA)多環(huán)類 p-448(p450I)甾體類 p-450p,,,,,藥酶誘導效應的意義：,1．加速藥物代謝，降低藥效 巴比妥類 苯巴比妥、華發(fā)令、雙香豆素等2．使某些藥物轉化為毒性產物 a：芳香烴羥化酶的誘導（AHH） 一些物質在AHH作用下，轉為具有致癌性。

42、 b: 形成不穩(wěn)定的環(huán)氧化物，增加毒性 苯巴比妥――增強氟烷、撲熱息痛的肝毒性3．疾病治療 黃旦病人 新生兒高膽紅素血癥 氯霉素引起的灰嬰綜合癥,六、藥酶抑制 (Enzyme inhibition ),對酶的抑制可分為：1.競爭性抑制：如 雙香豆素與苯妥英，可競爭，使 血藥濃度升高。2.非競爭抑制：如 氯霉素對微粒體酶非競爭抑制， 它抑制苯妥