期臨床試驗(yàn)詳解

1、I期臨床試驗(yàn),目的：研究人對(duì)新藥的耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)過程，為II期臨床提供安全有效的給藥方案。在健康志愿者身上試驗(yàn)。1．  人體耐受性試驗(yàn) 2．  藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn) 在健康志愿者進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)參數(shù)和生物利用度測(cè)定。,II期臨床試驗(yàn),目的：確定藥物療效適應(yīng)癥和副作用， 對(duì)該藥安全有效性作出初步評(píng)價(jià)。,1.II期臨床試驗(yàn)應(yīng)符合‘四性’原則：,代表性 試驗(yàn)抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。

2、 重復(fù)性 研究結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)檢查。 隨機(jī)性 分組應(yīng)符合隨機(jī)分配原則。 合理性 試驗(yàn)設(shè)計(jì)要合理。,2. 藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn),一般采用四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)。無效。以痊愈＋顯效＋好轉(zhuǎn)，合計(jì)計(jì)算有效率。,3. 不良反應(yīng)評(píng)價(jià),A型： 由藥效引起，或與其它藥物相互 作用引起得。 B型： 特異性反應(yīng)。,III期臨床試驗(yàn),II期的延續(xù)，擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，完成300病例臨床試驗(yàn)。目的：在較

3、大范圍內(nèi)評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性。,IV期臨床試驗(yàn),即上市后臨床試驗(yàn)，又稱上市后監(jiān)測(cè)。目的：進(jìn)一步考察新藥的安全有效性。包括一下內(nèi)容：1．  擴(kuò)大臨床試驗(yàn)2．  特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)3．  補(bǔ)充臨床試驗(yàn),對(duì)新藥認(rèn)識(shí)的階段性,一般經(jīng)過4個(gè)階段：懷疑－推崇－低谷－合理應(yīng)用。,血漿藥物濃度與藥效,第2章 血漿藥物濃度及監(jiān)測(cè)的臨床意義,一、血藥濃度與藥效相關(guān)性,藥物劑量與藥效之間的關(guān)系在個(gè)體之間差別較大

4、。一些因素影響血藥濃度和藥效： 劑量----------血藥濃度----------藥效 個(gè)體差異 個(gè)體內(nèi)差異 劑型及給藥途徑 疾病狀況 疾病情況 藥物相互作用 藥物相互作用,1 地高辛 血藥濃度與藥效、中毒及心室率,地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān)。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關(guān)性較差；而與控制心房顫動(dòng)地相關(guān)性較好。

5、地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。,2 異煙肼 血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變,異煙肼治療結(jié)核時(shí)，血藥濃度與療效之間成相關(guān)性。外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量， 而依賴于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時(shí)間。 因此，慢乙?；甙l(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙?；甙l(fā)病率較高。 乙?；癄顟B(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時(shí)間，與肝毒性有相關(guān)性。,3 苯妥英 有效血濃度與癲癇發(fā)作4 氯霉素 血藥濃度與毒性,二、血藥濃度與藥

6、效的無相關(guān)性,擊中就發(fā)動(dòng)藥物 有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后，藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無關(guān)。甚至血漿和組織中藥物早已消除，而藥效仍持續(xù)一段時(shí)間。如：?jiǎn)伟费趸敢种苿焕?；抗腫瘤藥 等,血藥濃度監(jiān)測(cè),一、靶效應(yīng)、靶濃度,靶效應(yīng)――臨床藥物治療的終點(diǎn)藥物作用與靶器官后產(chǎn)生的效應(yīng)。此效應(yīng)可為治療的目的或終點(diǎn)，也可以是一個(gè)代用的或中間的治療指標(biāo)。靶濃度――藥物治療的中間性終點(diǎn)靶濃度：與用藥目的（治療終點(diǎn)）有規(guī)律性及半定量關(guān)系

7、的血藥濃度，在無合適治療終點(diǎn)或靶效應(yīng)時(shí)可作為藥效指標(biāo)。,二、靶濃度的測(cè)定,適用于下列情況：1. 找不到一個(gè)靶效應(yīng)作為治療指標(biāo)；2.個(gè)體之間藥動(dòng)學(xué)變異大，而個(gè)體內(nèi)變異??；3. 藥物的治療指數(shù)很?。?. 新藥的臨床試驗(yàn),三、血藥濃度監(jiān)測(cè)的局限性,1．  血藥濃度監(jiān)測(cè)局限性的原因： ⑴ 血藥濃度監(jiān)測(cè)的是原形物，未包括活性代謝產(chǎn)物； ⑵ 血液中藥物數(shù)量的變化，與受體－藥物復(fù)合物的 數(shù)量變化及藥物在受

8、體附近和組織中濃度不一致； ⑶ 所測(cè)血漿藥物是總濃度，而發(fā)揮藥效的是游離藥 物； ⑷ 受體的密度，其周圍的 pH值及電解質(zhì)濃度，可 明顯影響藥效； ⑸ 同一劑量服用后，藥效卻不同。,1．  游離血藥濃度的測(cè)定測(cè)定血漿游離藥物，可用下列方法： 平衡滲透法 超離心法 超濾法

9、 凝膠濾過法,藥物與蛋白結(jié)合取決于： ⑴ 藥物與蛋白質(zhì)的親和力 ⑵ 藥物濃度 ⑶ 蛋白質(zhì)濃度 ⑷ 結(jié)合部位上是否有其它物質(zhì)存在。,1．  唾液中藥物濃度的測(cè)定與血漿血藥濃度監(jiān)測(cè)相比，其特點(diǎn)： ⑴ 取樣方便 ⑵ 血漿藥物濃度為總濃度，而唾液濃度為 游離藥物濃度 ⑶ 血漿蛋白結(jié)合

10、高的藥物，唾液濃度較低。,四、血藥濃度測(cè)定的適應(yīng)范圍,1．  為新藥建立合理的治療方案2．  預(yù)防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)3．  治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)4．  治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起 的癥狀極易混淆5．  藥物口服吸收不規(guī)則6．  疑有耐藥性發(fā)生,治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）,一、TDM的目的和意義 給藥方案?jìng)€(gè)體化二、在什么情況下，那些藥

11、物需要TDM1.     寫血藥濃度與藥效或毒性反應(yīng)關(guān)系密切的藥物2.     藥物代謝的個(gè)體差異大，或程非線性清除的藥物3.     在某些病理狀態(tài)下4.     合并用藥時(shí)，藥物之間的相互作用5.     需要長期服用的藥物

12、6.     中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物,三、TDM的方法HPLC熒光法放射免疫法熒光偏振免疫法,四、TDM的注意事項(xiàng)1．  測(cè)試技術(shù)和方法必須具有高靈敏性2．  血藥濃度測(cè)定，必須正確認(rèn)識(shí)其臨床意義和價(jià)值3．  必須掌握好采藥時(shí)間4．  目前測(cè)定的多是藥物總濃度，測(cè)定游離藥物濃度意 義更大5．  有些藥物的代謝

13、產(chǎn)物具有活性6．  藥物的旋光性7．  樣本必須及時(shí)測(cè)定。,第3章   臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ),藥物動(dòng)力學(xué)（又稱藥物代謝動(dòng)力學(xué)，pharmacokinetics, PK）是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過程，即機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過程與時(shí)間之間的關(guān)系。臨床藥物動(dòng)力學(xué)（clinical pharmacokinetics,）將藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本原理和方法應(yīng)用于人體對(duì)藥物的

14、吸收和處置的動(dòng)力學(xué)過程。,一、藥物的體內(nèi)過程 1. 藥物的吸收(absorption of drug ),藥物吸收方式：簡(jiǎn)單被動(dòng)擴(kuò)散易化擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲 等,影響藥物吸收的因素： 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式 藥物的理化性質(zhì) 給藥途徑 劑型 吸收部位的血流狀況 藥物濃度,1.1 消化道吸收(gastrointestinal absorption),口腔吸收 胃腸道吸收 從胃吸收 從小腸吸收

15、 從直腸吸收,影響消化道吸收的主要因素： 藥物的理化性質(zhì) 劑型 食物 胃腸道的功能狀態(tài) 首過效應(yīng) 藥物的相互作用,1.2  非消化道吸收 (Non-GI absorption)靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥,2. 藥物的分布 (distribution),a 組織血流量 b 蛋白結(jié)合率： c 體內(nèi)特殊屏障:

16、 血腦屏障 胎盤屏障,3. 藥物的生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation),主要在肝臟，藥物通過生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結(jié)果： 轉(zhuǎn)化成無活性代謝物 無活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物 將活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性物 產(chǎn)生有毒物質(zhì),4. 藥物的排泄 (excretion),腎排泄：藥物的腎排泄率＝濾過率＋分泌率－重吸收率膽汁排泄,二、藥物

17、動(dòng)力學(xué)基本概念,1. 房室模型 (compartment model)1.1 一室模型 (one-compartment model),,,,X0 給藥量,K 消除速率常數(shù),機(jī)體,1.2 二室模型 (two-compartment model),,,,,,,X0,K10,K12,K21,V1,V2,2. 動(dòng)力學(xué)過程（速率過程, rate process)2.1 一級(jí)速率 (first-order rate)藥物在單位時(shí)間內(nèi)以恒定

18、的百分率轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化。dc/dt=-Kc積分后得： c=c0e-Ktc0為初始血漿藥物濃度，K為一級(jí)消除速率常數(shù),2.2 零級(jí)速率（zero-order rate)藥物得消除速率在任何時(shí)間都是恒定的，二與體內(nèi)藥物濃度無關(guān)。公式： dc/dt=-K0積分后得：c=c0-K0tK0為零級(jí)消除速率常數(shù),2.3 飽和動(dòng)力學(xué)過程 ( Michaelis-Menten kinetics ： dc/dt=-Vmc/

19、(Km+c) Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當(dāng)Km>>c時(shí)，即在低濃度時(shí)，M-M式可簡(jiǎn)化為： dc/dt=-Vmc/Km這時(shí)的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近于一級(jí)動(dòng)力學(xué)。當(dāng)當(dāng)c>>Km時(shí)，即在高濃度時(shí)，M-M式可簡(jiǎn)化為： dc/dt=-Vm表示藥物濃度下降速率已處于最大速率，為零級(jí)過程。 ),一房室模型,1. 單

20、次靜脈注射 c=c0e-kt lgc=lgc0 – t1/2=0.693/k V=X0/C0 CL=KV,二房室模型,單次靜脈給藥c=Ae-αt + Be-βtlgc=lgB–βt/2.303Lgcr=lgA–αt/2.303t 1/2α＝0.693/αt 1/2β＝0.693/β,三、藥物動(dòng)力學(xué)的基本參數(shù)及意義,1.

21、表觀分布容積（Apparent volume of distribution, Vd ) Vd=X/C0 Vd的計(jì)算： Vd＝X0/c0 (V外推) Vβ＝FX0/β.AUC (V面積) Vss=V1+V2+… (V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推＝V面積＝V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推>V面積>>V穩(wěn)態(tài),意義：在于

22、利用Vd可對(duì)藥物在體內(nèi)的分布情況作出推斷，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。,體重70kg的人，血漿容積約3L，細(xì)胞間液約9L，細(xì)胞內(nèi)液約28L，血液以外的水分達(dá)37L。 Vd 分布情況3~5L 藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中肝素 0.06 (0.05-0.07L/kg) 10~20L 分布在細(xì)胞外卡

23、那霉素 0.2 (0.14-0.3L/kg) ~40L 分布細(xì)胞外液異煙肼 0.6 (0.4-0.7L/kg) 100~200L 分布‘深部’組織氯丙嗪 20 (2-20L/kg),,2.清除率（ Clearance,CL）指單位時(shí)間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥物被完全清除。表達(dá)式： CL=(dx/dt)/c=KX/c=KV 總

24、清除率CLs=CLr+CLh+CLother CLr 腎清除率；CLh 肝清除率。,3. 消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2） K表示單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率。 K值具有可加性。 Ks=Kr+Kh+Kother t1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。 二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2α）和消除相t1/2(t1/2β) 一級(jí)消除：t1/2=0

25、.693/K 零級(jí)消除：t1/2=c0/2K0 K,V和CL的關(guān)系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL.,4. 吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分?jǐn)?shù)(F) Ka 是反映藥物吸收快慢地一個(gè)指標(biāo)。 F反應(yīng)藥物吸收的程度，即吸收入體 藥物占所給藥物的百分比。,四、生物利用度與生物等效性 (Bioavaliability and bioeqivalence),1．  生物利用度：指藥

26、物被機(jī)體吸收的程度和速度。 絕對(duì)生物利用度 以iv給藥作對(duì)照 相對(duì)生物利用度 以標(biāo)準(zhǔn)制劑作對(duì)照2．  生物等效性評(píng)價(jià)不同廠家，或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產(chǎn)生相同的生物效應(yīng)的指標(biāo)?？赏ㄟ^生物利用來評(píng)價(jià)生物等效性。,其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算一房室模型,1. iv 持續(xù)給藥c= (1–e-kt)css= K0=cssKV=

27、cssCL負(fù)荷劑量： L=cssV=,K0,,KV,2.口服給藥c= (e-Kt–e-Kat)tmax= lgCmax= e-Ktmax,FX0Ka,,V(Ka–K),2.303,,Ka–K,Ka,,,K,FK0,,V,多劑量給藥,,1. iv多劑量給藥,,達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí),0≤t≤τ,平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,css

28、=,,X0,,VKτ,負(fù)荷劑量,L=,X0,,1–e-Kτ,累積因子,R=,css,,c1,=,1,,1–e-Kτ,2. 口服多次給藥,cn=,,[(,–,(,],穩(wěn)態(tài)時(shí),css=,,(,e-Kt,,1–e-Kτ,–,e-Kαt,,1–e-Kατ,),平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度,css=,FX0,,VKτ,第4章 藥物處置及轉(zhuǎn)化 (Disposition and biotransforation of drugs ),一、體內(nèi)藥物二相代謝 (tw

29、o phases metabolism ) 藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個(gè)時(shí)期： 第一相 第二相 藥物 氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解 結(jié)合的代謝產(chǎn)物 酶 酶

30、 （脂溶性） （水溶性）,,,,一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因 ―――――嗎啡心得安 ―――――4－羥心得安無活性藥物，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性的產(chǎn)物 CTX ―――――－醛磷酰胺,1.藥

31、物代謝第一相（氧化反應(yīng)）phase I metabolism,1.1 微粒體中的藥物代謝(CYP mediated biotransformation )氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素p-450的氧化作用。在肝細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功能氧化酶。包括p-448,芳香族的羥化通過形成1－2環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形成共價(jià)鍵化合物，此共價(jià)鍵化合物具有下列作用： ⑴ 起到抗原作用，使機(jī)體產(chǎn)生對(duì)抗藥物的抗體，這使得機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生高度敏感反應(yīng)

32、。⑵ 與肝細(xì)胞的組分相結(jié)合，導(dǎo)致干細(xì)胞損害，甚至死亡。 ⑶ 與核酸發(fā)生反應(yīng)，改變DNA的核苷酸，形成之突變性。,還原反應(yīng)： 氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。水解反應(yīng)：哌替啶被酯酶所酯解。,1.2 非微粒體藥物代謝 (Non- CYP biotransformation ) 在胞漿或線粒體中 氧化反應(yīng)：乙醇脫氫酶單胺氧化酶還原反應(yīng)和酯解作用,2. 藥物代謝第二相（結(jié)合反應(yīng)）(Phase II metabolism: conj

33、ugation),2.1葡萄糖醛酸化反應(yīng)2.2 甘氨酸、谷氨酸與藥物結(jié)合反應(yīng) 甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸 谷氨酸與對(duì)氨基水楊酸2.3 乙酰化反應(yīng) 2.4 甲基化反應(yīng) 去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用 下，甲基化為甲腎上腺素。2.5 硫酸鹽形成反應(yīng) 雙氫雌酮、雌酮,二、肝臟對(duì)藥物的清除(drug clearance from the liver ),肝臟對(duì)藥

34、物的萃取率（E）: E= 流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，Ca）;流出的藥物濃度（肝靜脈，Cv） CLH=QL.E CLH= QL.( ) CLint :肝內(nèi)在清除率； Fu是血中游離藥物的百分比。,Ca－Cv,,Ca,Fu.Clint,,Q+Fu,Clint,1.高萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物） (a high-extraction-rat

35、io drug),這類藥物的萃取率E>0.7。 CLint>>QL上面公式可簡(jiǎn)化為： CLH=QL,萃取的藥物主要是： 非結(jié)合型 紅細(xì)胞中的藥物 結(jié)合型的藥物此類藥物，肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量。 藥物：心得安、利多卡因、丙米

36、秦、阿司匹林等,對(duì)高萃取率藥物的影響： 血漿蛋白結(jié)合率增加，t1/2縮短； 血漿蛋白結(jié)合率減少，t1/2延長。 當(dāng)血漿蛋白結(jié)合率 非結(jié)合型藥物 Vd 由于 t1/2=0.7Vd/CLVd 上升使t1/2延長。,,,,,,2.低萃取率的藥物（肝酶限制性藥物）(a poor-extraction-ratio drug),肝臟對(duì)藥物萃取率相當(dāng)?shù)?，E>CLint上面公

37、式簡(jiǎn)化為： CLH=fu.CLint血漿中被萃取的藥物僅限于非結(jié)合型。華法領(lǐng)、保泰松、苯妥英等藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。,根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對(duì)藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：1. 肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物 此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高，改變血漿蛋白結(jié) 合率后，可明顯影響藥物的消除。CLH=fu.CLint 適合此類藥物。苯妥英、甲磺丁尿2. 肝酶限制性，血漿

38、蛋白結(jié)合不敏感的藥物 藥物與血漿蛋白結(jié)合率低，血漿蛋白結(jié)合率的改變，并不明顯影響藥物的消除。茶堿、氯霉素,肝血流量與藥物實(shí)際清除率之間的理論關(guān)系,,,,,,,0.5,,1,實(shí)際肝清除率CL,QL/CLint,,I: QL<CLint 高萃取率藥物,II: QL>CLint 低萃取率藥物,三、首過效應(yīng)(First-pass metabolism),1．  肝首過效應(yīng)藥物－腸道吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈

39、－體循環(huán) 首過效應(yīng)取決于肝對(duì)藥物的清除率。 取決于QL/CLint的比值。 當(dāng)QL>CLint，在曲線II部分的末端，肝實(shí)際清除率 CLH=CLint 當(dāng)QL<CLint，在曲線I部分，肝血流量明顯改變實(shí) 際清除率。,2. 腸粘膜首過效應(yīng)藥物吸收在進(jìn)入門脈之前，已被部分消除。異丙腎上腺素、多巴胺、氯丙嗪3. 肺首過效應(yīng)支氣管粘膜內(nèi)有高濃度的兒茶酚胺－O-甲基轉(zhuǎn)移酶，吸入異丙腎上腺素

40、時(shí)，藥物在進(jìn)入肺之前，被甲基化。,四、環(huán)形過程 (cycle process),1.唾液分泌藥物 2.胃液分泌 3.腸循環(huán)環(huán) 藥物（po） iv,im  腸 吸收 肝 體循環(huán)  部分排出 從膽汁中,,,,,,,,,首過效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)模型,K21>>K20, 藥物幾乎全部進(jìn)入

41、血循環(huán)，無首過效應(yīng)； K20>>K21, 藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為0； K21≈K20, 藥物生物利用度在100％與0之間。,五、藥酶誘導(dǎo) (Enzyme induction ),藥酶誘導(dǎo)劑類 誘導(dǎo) p-450細(xì)胞色素酶系 巴比妥類 p-450b(p450IIA)多環(huán)類 p-448(p450I)甾體類

42、 p-450p,,,,,藥酶誘導(dǎo)效應(yīng)的意義：,1．加速藥物代謝，降低藥效 巴比妥類 苯巴比妥、華發(fā)令、雙香豆素等2．使某些藥物轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物 a：芳香烴羥化酶的誘導(dǎo)（AHH） 一些物質(zhì)在AHH作用下，轉(zhuǎn)為具有致癌性。 b: 形成不穩(wěn)定的環(huán)氧化物，增加毒性 苯巴比妥――增強(qiáng)氟烷、撲熱息痛的肝毒性3．疾病治療 黃旦病人 新生兒高膽紅素血癥 氯霉素引起的灰嬰綜