慢性穩(wěn)定型冠心病患者他汀管理策略

1、高筑門(mén)診他汀防線 遏制冠心病向ACS轉(zhuǎn)化——再談慢性穩(wěn)定型冠心病患者他汀管理策略,主要內(nèi)容,慢性穩(wěn)定型冠心病門(mén)診長(zhǎng)期管理的重要意義從循證和指南看適當(dāng)大劑量他汀對(duì)預(yù)防冠心病事件轉(zhuǎn)化的作用臨床中，慢性穩(wěn)定型冠心病患者如何使用他汀,,AS進(jìn)展期,穩(wěn)定型心絞痛,斑塊破裂,ACS猝死,破裂斑塊修復(fù),ACS后PCI/CABG術(shù)后,,,Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372,ACS病

2、房圍手術(shù)期,慢性穩(wěn)定型CHD門(mén)診長(zhǎng)期管理,慢性穩(wěn)定型CHD門(mén)診長(zhǎng)期管理,斑塊形成,從病理機(jī)制看臨床冠心病患者類(lèi)型及門(mén)診管理的核心地位,需門(mén)診管理的慢性穩(wěn)定型冠心病類(lèi)型,穩(wěn)定型心絞痛有心肌梗死病史PCI/CABG術(shù)后,門(mén)診穩(wěn)定型心絞痛患者冠脈內(nèi)常存在多個(gè)不穩(wěn)定斑塊,Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6,結(jié)論：在穩(wěn)定型心絞痛患者中，約1/3的患者冠脈中存在多個(gè)易損斑塊。易損斑塊的出現(xiàn)具

3、有累積效應(yīng)，一個(gè)易損斑塊的出現(xiàn)意味著可能會(huì)出現(xiàn)更多的易損斑塊。,Circulation 2004;110:928-93331%的穩(wěn)定型心絞痛患者會(huì)發(fā)生斑塊破裂,,穩(wěn)定型心絞痛(SAP, n=113)檢測(cè)手段：IVUS,用IVUS檢測(cè)，穩(wěn)定型心絞痛患者冠脈中至少一個(gè)斑塊破裂的發(fā)生率,31％,Circulation 2004;110:928-933,ACS后患者也依然伴有眾多潛在罪犯病變,ACS(with or without ST-se

4、gment elevation).Rioufol G, et al. Circulation 2002;106:804-808. (with permission),除罪犯斑塊外的易損斑塊破裂數(shù)量(IVUS),患者(%),79% 的患者有 ? 1個(gè)破損斑塊,,,,,N=24,0 1 2 3 4 5,2008 ACC/ADA發(fā)表共同聲明中指出CVD即為極高危,

5、同期發(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權(quán)威雜志：JACC和Diabetes Care,已知CVD都是極高?；颊?大部分時(shí)間在門(mén)診管理,均為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病,階段表現(xiàn)為炎癥的急性與慢性狀態(tài),,,,由于不穩(wěn)定斑塊的存在慢性穩(wěn)定型冠心病與急性冠脈綜合征經(jīng)?；ハ噢D(zhuǎn)換,門(mén)診,病房,,,,,慢性CHD,ACS,PC I/CABG術(shù)后,趙冬，第六屆國(guó)際心臟病預(yù)防大會(huì)報(bào)告,曾確診冠心病,58％,北京1994-2002年因ACS入院治療的

6、患者中，58%既往有穩(wěn)定性心絞痛或ACS病史。,門(mén)診管理的穩(wěn)定心絞痛或MI史的病人有58%會(huì)再次轉(zhuǎn)化為ACS入院,慢性穩(wěn)定型冠心病門(mén)診長(zhǎng)期管理的重要意義：防止不穩(wěn)定斑塊破裂，減少慢性CHD向ACS轉(zhuǎn)換,,,,,,,慢性CHD,ACS,門(mén)診,病房,大部分時(shí)間在門(mén)診管理,均為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病,階段表現(xiàn)為炎癥的急性與慢性狀態(tài),×,PC I/CABG術(shù)后,主要內(nèi)容,慢性穩(wěn)定型冠心病門(mén)診長(zhǎng)期管理的重要意義從循證和指

7、南看適當(dāng)大劑量他汀對(duì)預(yù)防冠心病事件轉(zhuǎn)化的作用臨床中，慢性穩(wěn)定型冠心病患者如何使用他汀,穩(wěn)定型冠心病事件預(yù)防更大劑量立普妥獲益更多,主要心血管事件累積發(fā)生率％,相對(duì)危險(xiǎn)降低22％,*主要心血管事件：CHD死亡，非致死性非手術(shù)相關(guān)性心梗，心臟驟停復(fù)蘇， 致死或非致死性腦卒中,時(shí)間(年),LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005,352,阿托伐他汀10mg),阿托伐他汀80mg,,HR=0.78(95%C

8、I 0.69,0.89)P<0.001,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0.12,0.14,,,,立普妥,安慰劑,12%,35%,P=0.001,入選患者：穩(wěn)定型心絞痛擬行擇期PCI，n=153治療干預(yù)：立普妥40mg/日 vs. 安慰劑，術(shù)前治療7天,圍手術(shù)期心梗（CK-MB>2×ULN）,Pasceri V, et al. Ci

9、rculation. 2004;110:674-678.,ARMYDA-1研究無(wú)LDL-C靶目標(biāo)穩(wěn)定型心絞痛患者大劑量立普妥治療獲益更多,患者百分比%,臨床實(shí)踐中應(yīng)提升冠心病患者他汀使用觀念,關(guān)注LDL-C達(dá)標(biāo)（達(dá)標(biāo)是手段是起點(diǎn)）,關(guān)注預(yù)防事件轉(zhuǎn)化（預(yù)防事件是終極目標(biāo)）,,除LDL-C外，多種因素影響冠心病事件風(fēng)險(xiǎn),CHD誘因與車(chē)禍危險(xiǎn)因素比較 超載 =LDL過(guò)高

10、剎車(chē)失靈 =內(nèi)皮受損疲勞駕駛 =炎癥反應(yīng) 超速行駛 = 加劇氧化 路面結(jié)冰 =斑塊活躍,,Liao JK. Am J Cardiol. 2005;96(suppl 1):24F-33F.,? 血小板活化,? 血凝,? 內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)目,? 膠原的作用,? 金屬基質(zhì)蛋白酶,? AT1 受體

11、,? 血管平滑肌細(xì)胞增殖,? 內(nèi)皮素,? 巨噬細(xì)胞,? 炎癥,? 免疫調(diào)節(jié),? 內(nèi)皮功能,? 活性氧,? NO 生物活性,,,,,,,,研究表明他汀具有多效性作用,,,他汀類(lèi)藥物,AMYDA-1獲益機(jī)制討論：大劑量立普妥多效性,,多項(xiàng)研究顯示：阿托伐他汀的多效性呈劑量依賴(lài),Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678.,降低炎癥反應(yīng)改善內(nèi)皮功能抗血小板聚集，減少微血栓形成,ARMYD

12、A-CAMs探討AMYDA-1獲益機(jī)制：阿托伐他汀顯著降低內(nèi)皮炎癥反應(yīng),,術(shù)后24小時(shí)各參數(shù)自基線變化百分比%,Patti G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:1560–6,,阿托伐他汀40mg,,安慰劑,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀80mg,USPIO增強(qiáng)型MRI信號(hào)強(qiáng)度差值（△SI）,USPIO(ultrasmall superparamagnetic iron oxide )增強(qiáng)型MRI 信號(hào)

13、強(qiáng)度越高，代表巨噬細(xì)胞活性越低,,巨噬細(xì)胞活性,低,高,大劑量阿托伐他汀的抗炎癥作用更強(qiáng),P=0.3039,P<0.0001,80mg阿托伐他汀顯著抑制巨噬細(xì)胞活性，減少巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，10mg阿托伐他汀未能抑制巨噬細(xì)胞活性,J Am Coll Cardiol 2009;53:000–00,ARMYDA-EPCs：大劑量阿托伐他汀顯著增加外周血EPCs數(shù)量,2009 ESC,EPCs計(jì)數(shù)（%）,P=NS,P=0.004,P=0.

14、005,P=0.002,Vasa M, et al. Circulation. 2001;103:2885-2890.,ARMYDA-EPCs結(jié)果與以前研究結(jié)果一致,,,,,,,,,,,0,100,200,300,400,500,600,700,0,7,14,21,28,治療天數(shù),EPCs/mm2,n = 15,n = 13,n = 12,n = 14,n = 12,*P < 0.05 vs. day 0,,,,,,,*,*,*,

15、*,大劑量阿托伐他汀增加穩(wěn)定型CAD患者的循環(huán)EPCs,大劑量阿托伐他汀的抗血小板作用更強(qiáng),J Am Coll Cardiol 2007;49:1035–42,LDL-C降幅相似情況下，大劑量阿托伐他汀組血小板選擇素表達(dá)顯著降低，10mg組未顯示降低,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麥布,,,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麥布,可見(jiàn)的生化指標(biāo)：LDL-C,適當(dāng)大劑量他汀治療更有益于預(yù)防不可見(jiàn)的病理變化,,

16、European Heart Journal (2006) 27, 1341–1381,在穩(wěn)定型心絞痛患者中，有證據(jù)表明與安慰劑比較，PCI術(shù)前7天的阿托伐他汀40mg/日治療能降低手術(shù)操作后的心肌損傷。大劑量阿托伐他汀治療的心肌保護(hù)作用可能與他汀類(lèi)藥物的降脂外作用有關(guān)。在治療前不同膽固醇水平的患者中也觀察到長(zhǎng)期他汀治療也有類(lèi)似的獲益，即使是膽固醇水平“正?！钡幕颊?。,,ESC穩(wěn)定型心絞痛防治指南：充分肯定了大劑量阿托伐他汀的多效

17、性作用,European Heart Journal 2006;27:1341-1381,（鑒于他汀存在多效性）對(duì)穩(wěn)定型心絞痛治療推薦，不只依據(jù)膽固醇水平，更要依據(jù)患者心血管危險(xiǎn)程度,所有冠心病患者都應(yīng)使用他汀治療高危冠心病患者（心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)>2%/年）推薦大劑量他汀治療,European Heart Journal 2006;27:1341-1381,ESC穩(wěn)定型心絞痛防治指南：強(qiáng)調(diào)CHD患者應(yīng)使用大劑量他汀治療,（鑒于他

18、汀存在多效性）對(duì)穩(wěn)定型心絞痛治療推薦，不只依據(jù)膽固醇水平，更要依據(jù)患者心血管危險(xiǎn)程度,European Heart Journal 2006;27:1341-1381,ESC穩(wěn)定型心絞痛防治指南：強(qiáng)調(diào)CHD患者應(yīng)使用大劑量他汀治療,所有冠心病患者都應(yīng)使用他汀治療高危冠心病患者（心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)>2%/年）推薦大劑量他汀治療,循證和指南對(duì)門(mén)診預(yù)防慢性穩(wěn)定型冠心病向ACS轉(zhuǎn)化的啟示,門(mén)診穩(wěn)定冠心病他汀管理LDL-C達(dá)標(biāo)是基本起點(diǎn)

19、降低LDL-C并非他汀獲益的唯一機(jī)制，慢性穩(wěn)定型冠心病門(mén)診他汀管理，應(yīng)從關(guān)注LDL-C達(dá)標(biāo)，提升至關(guān)注預(yù)防冠心病事件轉(zhuǎn)化大劑量他汀能帶來(lái)全面多效性，更多降低事件，門(mén)診慢性穩(wěn)定型冠心病也應(yīng)盡可能考慮使用適當(dāng)大劑量他?。ㄈ缌⑵胀?0MG以上劑量）,主要內(nèi)容,慢性穩(wěn)定型冠心病長(zhǎng)期管理的重要意義從循證和指南看適當(dāng)大劑量他汀對(duì)預(yù)防冠心病事件轉(zhuǎn)化的作用臨床中，慢性穩(wěn)定型冠心病患者如何使用他汀,慢性穩(wěn)定型冠心病患者他汀治療臨床實(shí)踐時(shí)需要衡量的

20、問(wèn)題,循證指導(dǎo)臨床實(shí)踐是否有充分影響力的RCT支持？是否有硬終點(diǎn)的RCT臨床獲益？RCT使用多大劑量？RCT治療多長(zhǎng)時(shí)間？安全性經(jīng)驗(yàn)是否充分？病人的個(gè)體化特點(diǎn)？,RCT,？,？,？,劑量與時(shí)間能否更好的減少事件,長(zhǎng)期使用的安全性是否已證實(shí),多維梳理循證，行之有據(jù)干預(yù)門(mén)診積極遏制CHD向ACS轉(zhuǎn)換,CURVESNASDACPediatrics Study,降脂療效,臨床終點(diǎn),替代終點(diǎn),非心血管,亞組分析,ALLIANC

21、EASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1ARMYDA-RECAPTUREGREACEPROVE IT,ASAPBELLESESTABLISHREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER,ADCLTBONESLEADe,糖尿病亞組ASCOT-LLATNTPROVE IT代謝綜合征

22、亞組MIRACLTNT老年患者亞組CARDSPROVE IT,,阿托伐他汀里程碑研究是全球最大規(guī)模的他汀類(lèi)藥物臨床研究：超過(guò)400項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目入選患者超過(guò)80,000名,循證證據(jù)的類(lèi)型梳理：阿托伐他汀各類(lèi)型均具有豐富的RCT,類(lèi)型,,硬終點(diǎn)RCT最具指導(dǎo)價(jià)值,,最受關(guān)注的硬終點(diǎn),,,ALLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1RECA

23、PTUREGREACEPROVE IT,他汀預(yù)防冠心病,*六項(xiàng)研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新。,他汀硬終點(diǎn)RCT對(duì)指南的影響,立普妥證據(jù)充分，臨床指導(dǎo)價(jià)值大,HPS（+）,人群,,他汀硬終點(diǎn)RCT各慢病人群梳理立普妥在ACS和CHD人群中證據(jù)最充分,,,,,,,,,16周,安慰劑,80mg,,M

24、IRACLACS(n=3.086),ACS研究,CHD研究,一級(jí)預(yù)防研究,4.8年,辛伐他汀20~40mg,80mg,,IDEAL冠心病(n=8,888),2年,4.9年,3年,3.9年（提前2年結(jié)束）,3.3年（提前2年結(jié)束）,普伐他汀40mg,立普妥10mg,常規(guī)治療,安慰劑,安慰劑,80mg,80mg,平均24mg,10mg,10mg,,,,,,PROVE ITACS(n=4,162),TNT冠心病(n=10,00

25、1),GREACE冠心病(n=1,600),CARDS糖尿病(n=2,838),ASCOT高血壓(n=10,305),,,,,,,,,,,,,,,,阿托伐他汀劑量,對(duì)照組,研究時(shí)間,,,,,,,,P<0.0001,22％,P<0.001,11％,P=0.07,16％,P=0.048,事件,事件,事件,事件,事件,,事件,,,卒中,SPARCL卒中(n=4,731),36％,P=0.0005,37％,P=0.00

26、1,51％,16％,P=0.005,事件,16％,P=0.05,事件,80mg,安慰劑,4.9年,1.Sever PS, et al. Lancet. 2003;361:1149–1158. 2.Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685–696. 3.Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-228. 4.LaRosa JC, et a

27、l. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. 5.Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. 6.Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. 7.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. 8.Amarenco P, et al. N Engl J M

28、ed. 2006;355:549-559,,人群,立普妥在CHD和ACS人群顯著獲益,1.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435 2.Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-2445 3.Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):220-2284.J Am Coll Ca

29、rdiol 2004;44:1772–95.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-15046.Lancet 2002; 360: 7–22,適當(dāng)大劑量：阿托伐20—80mg；干預(yù)時(shí)間：2—5年,劑量,時(shí)間,臨床證據(jù)的劑量、時(shí)間梳理：適當(dāng)大劑量立普妥®長(zhǎng)期治療，更多降低事件,2009年1月WHO更新了他汀的“規(guī)定日劑量”(DDD系統(tǒng))立普妥®新的“規(guī)定日劑量

30、”即為20mg/日,http://www.whocc.no/atcddd/,09年WHO更新的各他汀“規(guī)定日劑量”均一致增加,10mg,20mg,立普妥®“規(guī)定日劑量”由10mg/日增加至20mg/日適當(dāng)大劑量（20mg以上/日）為患者提供更多心血管保護(hù),,安全性梳理：適當(dāng)大劑量，如立普妥20mg的安全性在中國(guó)患者也得到證實(shí),立普妥® 在中國(guó)冠心病患者中進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、開(kāi)放對(duì)照的達(dá)標(biāo)研究 (n=373) ，兩組

31、肝酶和肌酶顯著異常的比率都很低,李建勇、胡大一等，中華心血管病雜志. 2005;12:1085-1087.,阿托伐他汀積累了萬(wàn)例以上80mg證據(jù)證實(shí)大劑量阿托伐他汀安全性良好,諸多阿托伐他汀80mg大型臨床研究中，沒(méi)有發(fā)生與治療藥物相關(guān)的橫紋肌溶解，且肌酶/肝酶升高的發(fā)生率低，這些研究一致證實(shí)：阿托伐他汀80mg的安全性也值得信賴(lài),1. Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-1718. 2

32、. JAMA. 2004;291:1071-1080 3.Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1459-1504. 4.LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435,,國(guó)人80mg阿托伐他汀肝酶、肌酶異常發(fā)生率與國(guó)外數(shù)據(jù)相似,,,,,,,,0,5,10,15,1.7,1.0,1.3,,≥4周(n=526),肝酶異?；颊弑壤?,,國(guó)外

33、ALT,AST>3×ULN,,1.0,,1.2,IDEAL,,TNT,中國(guó)ALT,AST>2×ULN發(fā)生率,立普妥80mg,≥8周(n=382),≥12周(n=190),,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,0,0,0,,≥4周(n=526),,國(guó)外CK>10×ULN,,0,,0,IDEAL,,TNT,中國(guó)CK>10×ULN發(fā)生率,立普妥80mg,≥8周(n=382)

34、,≥12周(n=190),,,,,肌酶異?；颊弑壤?,,我國(guó)ACS強(qiáng)化他汀治療同樣具有良好的安全性,張明，遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院心臟中心，09長(zhǎng)城會(huì)報(bào)告。 2. LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. 3.Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445,阿托伐他汀治療極低 LDL-C 水平患者不良反應(yīng)無(wú)差異,CK=肌酸肌酶; U

35、LN=正常上限Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1411-1416.,沒(méi)有肌溶解報(bào)導(dǎo).,腎功能不全患者：不需調(diào)整立普妥®劑量,1, K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Managing Dyslipidemias in Chronic Kidney Disease. AJKD 2003;41(4):S1-S912, 瑞舒伐

36、他汀說(shuō)明書(shū),,eGFR：估算腎小球?yàn)V過(guò)率?表示因證據(jù)少，無(wú)法評(píng)估患者所需的劑量,,慢性穩(wěn)定型冠心病門(mén)診他汀管理總結(jié),,,,預(yù)防事件為終,,行之有據(jù)實(shí)踐,,防止CHD向ACS轉(zhuǎn)化防止不穩(wěn)定斑塊破裂目標(biāo)是減少冠心病事件,RCT類(lèi)型全他汀RCT人群廣劑量大、時(shí)間長(zhǎng)臨床安全性經(jīng)驗(yàn)多,,高筑他汀防線,,他汀降LDL-C他汀多效性保護(hù)血管大劑量更具多效性,穩(wěn)定型心絞痛患者,陳舊性心梗患者,PCI/CABG術(shù)后患者,高筑他汀防線