特殊人群的藥物治療

1、特殊人群的臨床用藥,什么是特殊人群？,老年人妊娠期及哺乳期婦女嬰幼兒及小兒,第一節(jié) 老年人與安全用藥,一、概述全球186個(gè)國(guó)家有68個(gè)已進(jìn)入老年型社會(huì)；預(yù)計(jì)2020年全球60歲以上老年人達(dá)10億；中國(guó)60歲以上老年人為1.34億，占世界的21.34%；美國(guó)65歲以上老年人，2/3的人正在服藥；人口老齡化問(wèn)題凸顯及老年人用藥的特殊性和復(fù)雜性，使老年人合理用藥的研究和實(shí)踐成為必需。,二、老年人生理改變,1、神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的

2、改變 神經(jīng)沖動(dòng)傳遞速度減慢、腦血流量減少，腦代謝明顯降低，腦耗氧率下降，腦血管阻力增加。2、心血管系統(tǒng)功能的改變 老年人易發(fā)生直立性低血壓 腎與肝的血流減少（從30歲至80歲下降18%）3、呼吸系統(tǒng)功能的改變 減弱,,4、消化系統(tǒng)功能的改變 排空減慢，消化力減弱 5、泌尿系統(tǒng)功能的改變 腎小球?yàn)V過(guò)功能下降 腎小管的分泌能力和重吸收能力亦下降6、內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的改變

3、 老年人對(duì)葡萄糖和胰島素的耐受力均下降 7、免疫功能 下降,,（1）城市：高血壓、冠心病、高血脂血癥、慢性支氣管炎、腦血栓病、糖尿病及惡性腫瘤等。 農(nóng)村:慢性支氣管炎、肺氣腫、慢性胃炎、消化性潰瘍、風(fēng)濕性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等。（2）導(dǎo)致老年人死亡的主要疾病 按系統(tǒng):心血管疾病、惡性腫瘤、腦血管疾病及呼吸系統(tǒng)疾病； 按單個(gè)疾病:惡性腫瘤、冠心病、肺心病、腦血管栓形成及腦出血。,三、老年人易患疾病,(1)吸收

4、 胃PH值升高：遇酸不穩(wěn)定藥物失活減少 胃腸道血流減少：藥物吸收減慢、減少 胃腸道粘膜萎縮：吸收減少 胃張力和運(yùn)動(dòng)性降低：達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng)，AUC不變,四、老年期藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),速度 程度,,,,(2)分布 肌肉減少，脂肪增加： 脂溶性藥物分布增加，消除減慢,如地西泮、利多卡因等;水溶性藥物血中濃度增加,如水楊酸鈉、苯妥英鈉、嗎啡、鈣拮抗劑等。 血漿蛋白減少，結(jié)合

5、力下降（下降約20%）: 與蛋白高度結(jié)合的藥物在血漿內(nèi)的游離部分增加。高血漿蛋白結(jié)合率的藥物如華法林、甲氨蝶呤、氯丙嗪、苯妥英鈉、普萘洛爾、奎尼丁、洋地黃毒苷等。,1.機(jī)體組成成分變化的影響機(jī)體組分的變化━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━組 分 25歲 75歲 變化率(％)━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━組織

6、40％ 47％ +17.5 脂肪 15％ 30％ +100 骨 8％ 5％ -16.7 其他組織 17％ 12％ -29體液 60％ 53％ -11.7 細(xì)胞內(nèi)液

7、 40％ 33％ -17.5 細(xì)胞外液 20％ 20％ 0 血液 8％ 7.5％ - 6.2血漿白蛋白 40g/L 30g/L -25━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,,(3)代謝 肝實(shí)質(zhì)減少，代謝

8、酶活力下降，藥物代謝減慢 老年人使用巴比妥類、地西泮、苯妥英鈉、阿替洛爾等藥物時(shí)，由于經(jīng)肝代謝減慢、半衰期延長(zhǎng)，血藥濃度增高，易出現(xiàn)毒性。 有些藥物必須經(jīng)過(guò)肝轉(zhuǎn)化才具有藥理作用，如可的松，老年人選氫化可的松。,生物轉(zhuǎn)化的第一步（氧化、還原、水解）過(guò)程隨年齡增長(zhǎng)而減慢。如青壯年異戊巴比妥鈉的氧化約25%，老年人為13%；用等量異戊巴比妥鈉，老年人血藥濃度較青年人約高1倍。青年人保太松的半衰期為81h，老年人

9、為105h。,生物轉(zhuǎn)化的第二步(結(jié)合)過(guò)程無(wú)明顯變化； 如老年人對(duì)異煙肼的乙?；饔貌灰蚰挲g增加而改變，對(duì)氯羥安定、去甲羥安定、撲熱息痛的葡萄糖醛酸化作用僅略有下降。,主要經(jīng)肝代謝的藥物━━━━━━━━━━━━━━━━━━━利多卡因 心得安 保泰松 氨基比林苯巴比妥 異煙肼 氨茶堿 嗎啡 安定柳胺芐心定 度冷丁 丙咪嗪 硝酸酯類━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,

10、,(4)排泄 腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率減少，腎清除藥物能力下降。 老年人使用主要以原型經(jīng)腎排泄的藥物如氨基糖苷類抗生素、苯巴比妥、頭孢菌素、普萘洛爾、雙胍類降糖藥物時(shí)清除減慢。血藥濃度增加，易蓄積中毒。 血肌酐，肌酐清除率,主要經(jīng)腎排泄的藥物━━━━━━━━━━━━━━━━━━━氨基甙類抗生素 萬(wàn)古霉素 可樂(lè)寧青霉素類抗生素 乙胺嘧啶 利尿藥四環(huán)素

11、 TMP 氯喹 地高辛 頭孢菌素類抗生素 西米替丁 普魯卡因胺磺胺嘧啶 乙胺丁醇 新斯的明━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 如老年人肌注青霉素２０萬(wàn)單位后 １.５小時(shí)，７１～８０歲組的藥物血濃是１５～３０歲組的３倍。,五、 老年期藥效學(xué)特點(diǎn),1. 神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的改變對(duì)藥物效應(yīng)的影響腦萎縮、神經(jīng)遞質(zhì)和相應(yīng)的受體↓，記憶力下降，常發(fā)生誤服漏服現(xiàn)象，影響

12、藥物的療效。老年人對(duì)中樞抑制藥反應(yīng)敏感，能引起更多的不良反應(yīng)，如地西泮、硝西泮、氯氮卓、巴比妥類、抗膽堿藥、利血平、氯丙嗪、鎮(zhèn)痛藥和非甾體類抗炎藥。,,2．心血管系統(tǒng)功能改變對(duì)藥物療效的影響 心功能下降，各器官供血下降，機(jī)體對(duì)內(nèi)外環(huán)境變化的反應(yīng)性降低。 心臟的β受體數(shù)量減少，反應(yīng)性降低，對(duì)α受體敏感性卻提高，使β/α比例下降，因此給予擴(kuò)血管藥、利尿藥易產(chǎn)生體位性低血壓；使用升壓藥物有血管破裂危險(xiǎn)。 血流緩慢，血液粘

13、稠度增加，又易致小血栓形成。,,老年機(jī)體對(duì)洋地黃等強(qiáng)心苷類藥物反應(yīng)敏感，尤其伴有腎功能減退易致出現(xiàn)藥物中毒。 對(duì)抗心律失常藥物反應(yīng)也有變化，如奎尼丁對(duì)起博點(diǎn)的抑制作用隨年齡的增加而加強(qiáng)，對(duì)心室肌的抑制作用則隨年齡增加而減弱。3．老年內(nèi)分泌改變對(duì)藥物效應(yīng)影響 激素、受體減少，效應(yīng)也發(fā)生相應(yīng)的改變。,六、 老年人藥源性疾病,據(jù)統(tǒng)計(jì)，約1/3因藥物原因而住院治療的病人和約1/2藥源性死亡的病人都發(fā)生在年齡超過(guò)60歲的老人；易發(fā)生藥源

14、性疾病原因： 劑量偏大,個(gè)體差異大 多病及多藥物治療:1-5種藥物，ADR 3.4%； 6種以上增加至24.7% 依從性差：用藥依從性僅59%,,老年人藥源性疾病常見癥狀 過(guò)敏反應(yīng)：免疫系統(tǒng)和功能改變，易發(fā)生 直立性低血壓：壓力感受器敏感性降低， 吩噻嗪類、三環(huán)類抗抑郁藥，利尿藥，血管擴(kuò)

15、張藥和苯二氮類藥物時(shí),,腎毒性：老年人由于腎動(dòng)脈硬化、腎血流減少、腎單位數(shù)量及 大小減少，使得腎功能有所減退，不僅使許多經(jīng)腎排泄 的藥物易產(chǎn)生蓄積中毒，而且許多藥物會(huì)對(duì)腎造成損害。 如氨基糖苷類抗生素、萬(wàn)古霉素、多粘菌素、頭孢菌素、抗 癌藥物、非甾體抗炎藥物等，一旦選用則應(yīng)減量或延長(zhǎng)間隔 時(shí)間并密切監(jiān)測(cè)腎功能的變化。心律失常：竇房結(jié)內(nèi)起

16、搏細(xì)胞數(shù)日減少，竇房結(jié)內(nèi)固有節(jié)律性降低， 心室中隔上部纖維化引起傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙。,七、 老年人用藥的注意點(diǎn)：,有效性和安全性：老年人藥物治療的效益/風(fēng)險(xiǎn)比不理想，即不良反應(yīng)的危險(xiǎn)性增加，必須用療效確切且毒性最低的藥物劑量：生物利用度伴隨年齡而增加，口服負(fù)荷劑量需降低。一般情況下，使用治療指數(shù)低（安全性差）的藥物時(shí)，老年人開始劑量約為成人的1/3-1/2,給藥方案：多藥合用、給藥次數(shù)頻繁及劑量變換會(huì)降低病人依從性，應(yīng)盡量

17、減少老年人用藥的數(shù)目及用藥次數(shù)，以增加依從性；藥物價(jià)格：依賴固定收入的老年人的一項(xiàng)重大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，優(yōu)先使用相對(duì)廉價(jià)藥品。病人依從性：用藥次數(shù)、劑量和間隔時(shí)間不能隨意變動(dòng)，更不能隨意加服其他藥。,,老年人疾病較多，難以區(qū)分是來(lái)自于疾病還是來(lái)源于藥物不良反應(yīng)，因而對(duì)藥物不良反應(yīng)的診斷和處理更為復(fù)雜。 例如：氨基糖苷類藥物引起的急性腎衰vs慢性腎衰 非甾體類抗炎藥引起的血壓升高vs高血壓 皮質(zhì)激素和

18、利尿藥引起的高血糖vs糖尿病,用藥原則： （1）用藥應(yīng)有合理的指征； （2）藥物劑量個(gè)體化：衰老進(jìn)程和個(gè)體差異較大； （3）小劑量開始治療（特別對(duì)于治療指數(shù)低的藥物），注意監(jiān)測(cè)血藥濃度； （4）警惕藥物相互作用，了解病人服用的其他藥物； （5）簡(jiǎn)化治療方案，設(shè)定合理的服藥時(shí)間并減少服藥次數(shù)。,八、 老年人用藥的原則,九、 老年人常用藥物舉例,抗高血壓藥：利尿藥和長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣拮抗劑（如氨氯地平、非洛

19、地平等）首選，后者可減少老年人心血管事件發(fā)生率，若伴心絞痛則更有效；但老年人心律失常、2型糖尿病和痛風(fēng)發(fā)病率高，應(yīng)注意利尿劑藥物帶來(lái)的低血鉀、高血糖及高尿酸血癥；抗心律失常藥：具有正常血清肌酐水平的老年病人地高辛清除率降低50%，劑量須降低（0.125mg/d）并監(jiān)測(cè)血清地高辛水平。,抗凝血藥：老年人對(duì)華法林的敏感性增加，>75歲老年人使用華法林易發(fā)生腦出血，需降低負(fù)荷劑量（<7.5mg/d）和維持劑量（<5mg/

20、d）；抗帕金森病藥：老年病人左旋多巴清除率降低，對(duì)直立性低血壓和意識(shí)模糊反應(yīng)敏感，建議早期使用多巴胺受體激動(dòng)藥并減少左旋多巴用量，從而避免和延緩并發(fā)癥。,九、 老年人常用藥物舉例,精神病藥：老年病人敏感性增加，抗精神病藥的起始劑量約為成人劑量的1/4；老年人對(duì)新型非典型性抗精神病藥，如奧氮平耐受良好。鎮(zhèn)靜催眠藥：老年人對(duì)巴比妥類敏感性增高，盡可能不用；苯二氮草類，雖亦有宿醉現(xiàn)象、藥物依賴性等不良反應(yīng)，但安全范圍較大，老年人適用。

21、老年人慎用長(zhǎng)效苯二氮卓類（如氯硝安定），可出現(xiàn)體內(nèi)蓄積和毒性增加，導(dǎo)致記憶力、智力損害和共濟(jì)失調(diào)而發(fā)生跌倒和骨折；抗抑郁藥：老年人對(duì)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的肝臟消除能力降低，起始劑量應(yīng)減少為50%；,,降血糖藥：磺脲類引起低血糖反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增加而增加。非甾體類抗炎藥：可引起老年人不可逆性腎損傷，監(jiān)測(cè)血清肌酐水平；COX-2抑制劑對(duì)老年病人較安全?？咕帲豪夏耆丝咕幬锏氖褂迷瓌t基本同年輕人，但必須考慮細(xì)菌生態(tài)學(xué)和腎功能

22、降低的影響。,,思考題,1、老年人藥動(dòng)學(xué)的特點(diǎn)是什么？2、簡(jiǎn)述老年人用藥的基本原則。,第二節(jié) 妊娠期及哺乳期用藥,孕婦用藥的統(tǒng)計(jì)情況，平均3-4種，甚至可達(dá)10種： 焦慮、煩燥—鎮(zhèn)靜、安眠藥 環(huán)境污染、流產(chǎn)先兆—保胎藥 感染、感冒—抗生素 妊娠高血壓—降壓、利尿藥 妊娠糖尿病—降糖藥,孕婦用藥著名的“反應(yīng)?！笔录?20世紀(jì)60年代，著名的“反應(yīng)?！笔录?，動(dòng)物無(wú)致死量， “無(wú)毒性”鎮(zhèn)靜劑，1957西德上市，在歐洲被廣泛用于妊

23、娠反應(yīng)，1961年報(bào)告與海豹肢畸胎有關(guān)（妊娠4-6周100mg即致），59-62年發(fā)生10000余例。,,,,“反應(yīng)?！笔录c“海豹肢”畸形,“反應(yīng)?！笔录寄?1957年德國(guó)公司作為鎮(zhèn)靜催眠劑上市；“反應(yīng)?！憋L(fēng)靡歐洲各國(guó)和加拿大，聯(lián)邦德國(guó)一個(gè)月賣出了一噸；美國(guó)一家小制藥公司梅里爾公司獲得“反應(yīng)停”的經(jīng)銷權(quán)，于1960年向FDA提出上市銷售的申請(qǐng)；負(fù)責(zé)審批該項(xiàng)申請(qǐng)的是剛到FDA工作的弗蘭西斯·凱爾西；她發(fā)現(xiàn)，“反應(yīng)?！?/p>

24、對(duì)人有非常好的催眠作用，但動(dòng)物催眠效果不明顯；凱爾西堅(jiān)持要有更多的研究數(shù)據(jù)；梅里爾公司的不滿；澳大利亞產(chǎn)科醫(yī)生威廉·麥克布里德在英國(guó)《柳葉刀》雜志上報(bào)告“反應(yīng)?！蹦軐?dǎo)致嬰兒畸形。從1961年11月起，“反應(yīng)?！痹谑澜绺鲊?guó)陸續(xù)被強(qiáng)制撤回；梅里爾公司也撤回了申請(qǐng)；研發(fā)“反應(yīng)?！钡牡聡?guó)公司被迫倒閉；肯尼迪總統(tǒng)于1962年8月2日授予她總統(tǒng)勛章。,弗蘭西斯·凱爾西,一、藥物動(dòng)力學(xué),1.孕婦的藥物動(dòng)力學(xué)（1）藥

25、物的口服消化與吸收：,胎盤分泌絨毛促性腺激素,懷孕,,,抑制胃酸分泌,,消化酶活性降低,藥物在胃腸停留時(shí)間延長(zhǎng),,對(duì)藥物的口服吸收更慢而且更安全,,消化功能減弱,,,惡心、嘔吐、食欲下降、喜酸,（2）注射藥物吸收：,血液量大大增加,妊娠晚期,,,下肢靜脈血液回流不暢,,影響藥物經(jīng)皮下或肌內(nèi)注射的吸收,,胎兒和增大的子宮壓迫盆腔靜脈和髂靜脈,如需快速起效者應(yīng)靜脈注射,（3）藥物分布：,血容量增加，最高可增加50%,孕婦,,,血漿藥物被稀釋

26、,,需提高藥物需要量,（4）藥物與蛋白結(jié)合：,血容量增加,孕婦,,,單位體積血清蛋白含量降低,,低血清蛋白血癥,,結(jié)合型藥物減少,,血內(nèi)游離藥物增多,到組織和胎盤的藥物增加,,,對(duì)于蛋白結(jié)合率高的藥物而言：妊娠期用藥效率增加,如：地西泮、苯巴比妥、地塞米松等游離型藥物增加,（5）藥物代謝：,妊娠影響藥物代謝復(fù)雜，不同的藥物可能產(chǎn)生不同結(jié)果，如代謝增加、降低或不變,（6）藥物的排出：,腎血流量增加25-50%,孕婦,,,藥物從腎臟的排泄加

27、速,腎小球?yàn)V過(guò)慮增加50%,2.胎盤與藥物轉(zhuǎn)運(yùn),（1）轉(zhuǎn)運(yùn)部位：幾乎所有藥物都能透過(guò)胎盤，轉(zhuǎn)運(yùn)到胎兒體內(nèi)，也能從胎兒轉(zhuǎn)運(yùn)到母體，轉(zhuǎn)運(yùn)部位在胎盤的血管合體膜（VEM）。,胎盤絨毛面積成正比,藥物交換的速度,,,藥物轉(zhuǎn)運(yùn)加速,胎盤厚度成反比,妊娠晚期,VEM厚度為早期1/10,絨毛面積約為中期12倍,,（2）影響因素：,分子量小,血漿蛋白結(jié)合率低,非離子化程度高,脂溶度高,容易透過(guò)胎盤,,,,,2. 胎盤與藥物轉(zhuǎn)運(yùn),非離子型藥物可以自

28、由穿透，而離子型藥物就被限制在膜的一側(cè)，這種現(xiàn)象稱為離子障（ion trapping）。,（1）藥物吸收：,3、胎兒藥理特點(diǎn),主要通過(guò)胎盤,其次吞咽羊水（5-70ml/小時(shí)）,皮膚吸收,,,,（2）藥物分布：,正常時(shí),藥物在胎兒體內(nèi)分布與胎兒血液循環(huán)一致,,,缺氧時(shí),分布于血流量大的腦和肝臟,主要分布于腦,,（3）藥物代謝和排泄：,腎臟發(fā)育不完全,對(duì)藥物解毒能力低,通過(guò)胎盤,,,經(jīng)母體排泄和解毒藥物,,肝藥物酶系統(tǒng)發(fā)育不完全,,排泄緩慢

29、,,易蓄積中毒,,易中毒,,胎兒,,,二. 藥物的不良影響,（1）藥物的性質(zhì)：,脂溶性高,易透過(guò)胎盤,離子化程度高,不易透過(guò)胎盤,分子量小,易透過(guò)胎盤,,,,,（2）藥物的劑量：,劑量大,重復(fù)使用,持續(xù)時(shí)間長(zhǎng),,造成胎兒損害，甚至死亡,,（3）藥物的親和性：由于遺傳異質(zhì)的存在，人與人之間，人與動(dòng)物之間的藥物親和性可能存在很大差異。 如“反應(yīng)?！笔录?，人比小鼠敏感60倍，比大鼠敏感100倍，比狗敏感200倍，比田鼠敏感700倍；,（

30、4）用藥時(shí)胎齡：,,受精后2周內(nèi),全或無(wú),胚胎早期死亡、流產(chǎn),不受影響、繼續(xù)發(fā)育,受精后3-8周內(nèi),致畸高度敏感期,形態(tài)異常，形成畸形,9周以后,功能完善期,生長(zhǎng)受限、低體重和功能行為異常,,,,,,,,三、 妊娠期用藥原則,（1）生育年齡：任何醫(yī)生對(duì)育齡婦女問(wèn)病史時(shí)需詢問(wèn)末次月經(jīng)及是否懷孕；（2）用藥需有明確適應(yīng)癥，如非必要，盡量不用；（3）明確妊娠周數(shù)，最好能在妊娠足4個(gè)月后開始用藥；（4）杜絕孕婦自服藥；（5）孕婦患病，必

31、須服藥時(shí)，應(yīng)選取有效且對(duì)胎兒安全的藥物，根據(jù)FDA分級(jí)ABCDX級(jí)；（6）盡量避免使用新藥（7）早孕期間服用過(guò)明顯致畸的藥物應(yīng)考慮終止妊娠,FDA 將藥品安全性分類：,A ：在早期妊娠婦女中未顯示對(duì)胎兒有危險(xiǎn)( 并在中、晚期妊娠中亦無(wú)危險(xiǎn)的證據(jù)) ，可能對(duì)胎兒的傷害極小。 分類A等級(jí)的藥物極少，維生素屬于此類藥物，如各種維生素B、C等，但是在正常范圍劑量的維生素A是A類藥物，而大劑量的維生素A，每日劑量2萬(wàn)IU，即可致畸，而成為X

32、類藥物。,B：在動(dòng)物生殖試驗(yàn)中并未顯示對(duì)胎兒的危險(xiǎn)，但無(wú)孕婦的對(duì)照組，或?qū)?dòng)物生殖試驗(yàn)顯示有副反應(yīng)( 較不育為輕) ，但在早孕婦女中并不能肯定其副反應(yīng)( 并在中、晚期妊娠亦無(wú)危險(xiǎn)的證據(jù)) 。 分類B等級(jí)的藥物亦不很多，日常用的抗生素如所有的青霉素族及絕大多數(shù)的頭孢菌素類藥物都是B 類藥物。,,C：在動(dòng)物的研究中證實(shí)對(duì)胎兒有副反應(yīng)(致畸或使胚胎致死或其他)，但在孕婦研究中無(wú)可以利用的資料。藥物僅在權(quán)衡對(duì)胎兒的利大于弊時(shí)給予。

33、 分類C 等級(jí)的藥物是較多的。這一類藥物或者問(wèn)世時(shí)間不夠長(zhǎng)或者較少在孕婦中應(yīng)用，主要在早期妊娠對(duì)胎兒是否會(huì)造成損害尚無(wú)報(bào)道，故難以有比較確切的結(jié)論。,,D：對(duì)人類胎兒的危險(xiǎn)有肯定的證據(jù)，但盡管有害，對(duì)孕婦需肯定其有利，方予應(yīng)用( 如對(duì)生命垂?；蚣膊?yán)重而無(wú)法應(yīng)用較安全的藥物或藥物無(wú)效) 。 抗腫瘤藥幾乎都是D類藥。,,X：動(dòng)物或人的研究中已證實(shí)可使胎兒異常，或基于人類的經(jīng)驗(yàn)知其對(duì)胎兒有危險(xiǎn)，對(duì)人或?qū)烧呔泻?，而且該藥物?duì)孕婦的

34、應(yīng)用，其危險(xiǎn)明顯地大于任何有益之處。該藥禁用于已妊娠或?qū)⑷焉锏膵D女。 在常用藥物中此類藥物并不多，但因致畸率高，或?qū)μ何：艽?，孕前期及孕期禁用。此中最為出名的是酞胺哌啶?反應(yīng)停)；過(guò)去人們常用的性激素已烯雌酚，上個(gè)世紀(jì)的50年代初曾被用以治療先兆流產(chǎn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)子代的女性在6～26歲間可以發(fā)生陰道腺病或陰道透明細(xì)胞癌，其后果是嚴(yán)重的，故屬X類藥。維生素A大劑量口服也可致畸，也是X類藥物。,,妊娠期禁忌的中成藥,妊娠期禁用的中

35、成藥包括：速效救心丸、復(fù)方丹參滴丸、心可舒片、麝香保心丸、諾迪康、蘇合香丸、冠心蘇合丸、小青龍顆粒、牛黃解毒片、木瓜丸、小金丸、小活絡(luò)丸、開胸順氣丸、木瓜丸、七厘散、九氣拈痛丸、大黃蟄蟲丸、當(dāng)歸龍薈丸、紫雪、活血止痛散、益母草膏、跌打丸等。,四、妊娠期用藥注意點(diǎn),(1) 妊娠期用藥，盡可能選擇A和B類藥，避免多個(gè)藥物處方。(2) 不要只考慮到用藥，應(yīng)該把注意力集中到疾病上，因?yàn)榧膊】梢越o母親和胎兒帶來(lái)更多的危險(xiǎn)，如糖尿病、子宮內(nèi)膜感染

36、、癲癇的驚厥發(fā)作也有致畸可能。(3) 要注意早期妊娠是胎兒身體各部分及器官的分化階段，藥物致畸容易發(fā)生在此階段，中、晚期妊娠用藥的安全性增加，但某些藥物，例如乙醇，對(duì)胎兒的危害特別是神經(jīng)系統(tǒng)，是貫穿妊娠整個(gè)階段的。,五、哺乳期藥理特點(diǎn),案例： 貴州省某醫(yī)院，母親生育胎兒平產(chǎn)過(guò)程中實(shí)施外陰側(cè)切術(shù)，術(shù)后使用可待因鎮(zhèn)痛，并持續(xù)母乳喂養(yǎng) 13天后，嬰兒死亡,可能原因：,可待因,經(jīng)母親肝臟代謝,,生成嗎啡,,隨血液循環(huán)進(jìn)入乳汁,,,

37、嬰兒吸吮,,呼吸抑制,,死亡,,母親很可能為藥物代謝酶CYP2D6*2突變超快代謝者,哺乳期藥理特點(diǎn),哺乳期藥理特點(diǎn) 哺乳兒每天可吸吮乳汁800-1000ml，而幾乎所有藥物均可通過(guò)血漿乳汁屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至乳汁。（1）藥物濃度：乳汁中藥物高峰與母親血藥高峰可不一致，一般比血藥高峰晚出現(xiàn)30-120分鐘，消散時(shí)間延長(zhǎng)；（2）脂溶性：脂溶性強(qiáng)的非離子型藥物易溶于母乳的脂肪中，被哺乳兒吸收；而水溶性藥物難以向乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)；（

38、3）血漿蛋白結(jié)合率：藥物與血漿蛋白結(jié)合后難以透過(guò)生物膜進(jìn)入乳汁，故蛋白結(jié)合率高而游離型藥物少的磺胺、苯唑西林等難以向乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)；,哺乳期藥理特點(diǎn),（4）分子量大小：分子量<200的藥物，如酒精、嗎啡、四環(huán)素等可單純擴(kuò)散進(jìn)入乳汁，而胰島素、肝素等高分子化合物難以向乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)；（5）母體因素：母體乳汁中脂肪過(guò)多，有利于脂溶性藥物向乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)；母體若腎功能不全，對(duì)藥物解毒和排泄能力降低，乳汁中的藥物也將相應(yīng)增多。,哺乳期用藥原則1、關(guān)注

39、嬰兒乳汁攝取藥量：如希望盡可能減少嬰兒吸收藥量，應(yīng)在哺乳后用藥，并盡可能推遲下次哺乳時(shí)間2、選擇適當(dāng)藥物3、注意可能引起過(guò)敏反應(yīng)藥物4、盡量避免使用新藥5、重視社會(huì)性藥物影響：酒精、尼古丁等；農(nóng)藥,,（五）孕婦常用藥物的選擇 ★,1.抗感染藥物青霉素類，頭孢菌素類、紅霉素、林可霉素在孕期使用多無(wú)妨礙，對(duì)胎兒無(wú)明顯副作用。四環(huán)素類：對(duì)孕婦可損害肝臟和腎臟。對(duì)胎兒的損害更多，孕早期用藥可引起肢芽發(fā)育不全和小肢畸形，孕16周后用

40、藥可影響胎兒骨髂發(fā)育，還可使乳牙發(fā)黃、牙釉質(zhì)發(fā)育不全。故是孕期禁用的抗生素。,鏈霉素及其他氨基糖甙類：對(duì)胎兒聽神經(jīng)都有不同程度的損害，其中以鏈霉素的危害最大，其順序?yàn)殒?gt;卡那>丁氨卡那>慶大。氯霉素類：本身毒性較大，且因肝臟缺少葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，解毒功能低下；腎臟排泄功能低下，易積蓄中毒。可發(fā)生以呼吸功能不全、紫紺、腹脹為特點(diǎn)的灰嬰綜合征。故在孕晚期估計(jì)將于1~2天周內(nèi)分娩者不宜應(yīng)用?；前奉愃帲狠^易進(jìn)入胎兒體內(nèi)，孕

41、早、中期用藥對(duì)胎兒無(wú)毒性反應(yīng)。孕晚期用藥，可使胎兒體內(nèi)已和蛋白結(jié)合的膽紅素游離，使血中游離膽紅素增高。,抗結(jié)核藥：均有輕度致畸作用。利福平和乙胺丁醇危險(xiǎn)性較大。抗真菌藥：制霉菌素、克霉唑和咪康唑未見對(duì)胎兒有明顯不良反應(yīng)。酮康唑?qū)Υ笫笥兄禄饔?，故孕婦應(yīng)避免使用?？共《舅帲喝狈ρ芯看_證，阿昔洛韋對(duì)動(dòng)物無(wú)致畸作用。阿糖腺苷、齊多夫定亦可用于治療全身性皰疹病毒感染及新生兒病毒性腦炎?？辜纳x藥：氯喹、奎寧均有致畸作用，奎寧可能導(dǎo)致流產(chǎn)。

42、伯氨喹根治間日癥應(yīng)推遲至妊娠之后。甲硝唑有致畸、致癌作用，故在孕早期應(yīng)避免使用，在治療滴蟲性陰道炎時(shí)應(yīng)避免口服用藥。,2．心血管系統(tǒng)藥物（1）抗高血壓藥物 β受體阻斷藥：普萘洛爾有報(bào)道可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩。阿替洛爾、拉貝洛爾未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形，但由于拉貝洛爾可阻止新生兒的交感神經(jīng)效應(yīng)。噻嗪類利尿藥不宜用于妊娠期（致畸、水電解質(zhì)平衡失調(diào)）。鈣拮抗藥：硝苯地平近年來(lái)用于治療妊娠中、晚期高血壓病，有較好的療效，此外，對(duì)子宮平滑肌有松弛作

43、用。硫酸鎂治療妊高征未見對(duì)胎兒有不良影響，但須嚴(yán)格控制劑量（中樞抑制，神經(jīng)肌肉接頭阻斷）。,（2）強(qiáng)心苷和抗心律失常藥地高辛對(duì)胎兒無(wú)不良影響，易通過(guò)胎盤，故亦可用地高辛治療控制胎兒室上性心動(dòng)過(guò)速。其他抗心律失常藥如利多卡因、普魯卡因也可用于治療胎兒宮內(nèi)心動(dòng)過(guò)速。,3．鎮(zhèn)靜藥和抗癲癇藥：巴比妥類、苯二氮卓類易通過(guò)胎盤，妊娠早期應(yīng)用有致畸，分娩前給予地西泮能引起嬰兒呼吸抑制。母體長(zhǎng)期應(yīng)用該類藥物，也可導(dǎo)致新生兒戒斷綜合癥，故應(yīng)避免

44、習(xí)慣性使用。苯妥因致畸，胎兒的唇裂和腭裂，先天性心臟損害或小頭畸形。,4．平喘藥：氨茶堿、選擇性β2受體激動(dòng)劑，如沙丁胺醇和特布他林（間羥舒喘靈）、腎上腺素、糖皮質(zhì)激素。5．腎上腺皮質(zhì)激素 ：氫化可的松、強(qiáng)的松龍、地塞米松和倍他米松。6．降血糖藥：注射胰島素?？诜堤撬幓酋ｋ孱?，療效差且有致畸報(bào)道，禁用。7．鎮(zhèn)吐藥：嚴(yán)重的妊娠嘔吐，可選用H1受體阻斷藥如異丙嗪、茶苯海明和美克洛嗪，吩噻嗪類藥物如氯丙嗪、奮乃靜等。,新生兒期:出生

45、-28天嬰幼兒期: 28天～1歲幼兒期: 1歲～3歲學(xué)齡前:3歲～7歲學(xué)齡期: 7歲～14歲 “兒童不是小型成人”,第三節(jié)、嬰幼兒、小兒用藥,,兒童,,一、用藥特點(diǎn)小兒疾病發(fā)病急，變化快，并發(fā)癥多，常有幾種疾病并存。 急性病的門診處方一般只開2～3天的藥，并囑家長(zhǎng)要及時(shí)復(fù)診，以免病情變化而貽誤治療。 臟器功能發(fā)育不全，酶系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，藥物代謝和排泄速度慢。,,,隨出生體

46、重、生后日齡的改變，藥物代謝和排泄速度變化很大。病兒之間用藥個(gè)體差異大。先天遺傳因素：要考慮家庭中有遺傳病史的患兒對(duì)藥物的先天性異常反應(yīng)，對(duì)家庭中有藥物過(guò)敏史者要慎用某些藥物。,二、藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),1、吸收 (absorption) 皮膚吸收好，但易致過(guò)敏或皮炎。肌注效果差。病重常采用靜脈或皮下注射，防止?jié)B出。,,2. 分布 (distribution)(1) 白蛋白合成減少，游離型藥物增加。 慎用高血漿

47、蛋白結(jié)合率的藥物(2) 體液量大，脂肪含量低，致水溶性藥物分布廣泛，血濃低，而脂溶性藥物血濃高。(3) 血腦屏障發(fā)育不全，中樞藥作用增強(qiáng)。,,3.  代謝 (metabolism)(1)Ⅰ相酶（如細(xì)胞色素P450、細(xì)胞色素C還原酶）在出生1周后達(dá)成年人水平，Ⅱ相酶（如葡萄糖醛酸及甘氨酸結(jié)合酶）發(fā)育不完善。故脂溶性藥物代謝減慢。(2) 新生兒肝比重大(4%)，對(duì)新生兒藥物代謝有利。(3) 游離型藥物增加，藥物代謝代償性

48、加快。,,4.  排泄 (elimination) (1) 腎小球數(shù)量少(30%)，藥物排泄減慢。(2) 酸堿與水鹽代謝調(diào)節(jié)能力差，易出現(xiàn)平衡失調(diào)。,三、藥效學(xué)特點(diǎn),1.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 發(fā)育較遲，中樞脂肪量大，BBB發(fā)育不完善，對(duì)中樞藥敏感。2.水鹽代謝 易失水，對(duì)瀉藥、利尿藥耐受性差。鈣鹽代謝旺盛，慎用影響骨、牙生長(zhǎng)藥物。,,3、 內(nèi)分泌系統(tǒng) 擾亂內(nèi)分泌藥物，

49、影響小兒身體和智力發(fā)育4、 免疫反應(yīng) 新生兒過(guò)敏反應(yīng)少、低 幼兒、兒童過(guò)敏反應(yīng)多而重,四、小兒藥物選擇,1．抗生素 用藥時(shí)不僅要掌握抗生素的藥理作用和適應(yīng)證，更要重視其有害的一面。對(duì)個(gè)體而言，抗生素容易引起腸道菌群失調(diào)，使體內(nèi)微生態(tài)紊亂，引起真菌或耐藥菌感染。,,2．腎上腺皮質(zhì)激素 腎上腺皮質(zhì)激素短療程常用于過(guò)敏性疾病、重癥感染性疾病等；長(zhǎng)療程則用于治療腎病綜合征、血液病、自身免疫性

50、疾病等。在使用中必須重視腎上腺皮質(zhì)激素的不良反應(yīng) 。3．退熱藥 一般臨床上使用對(duì)乙酰氨基酚，劑量不宜過(guò)大，可反復(fù)使用。,,4．鎮(zhèn)靜止驚藥 在患兒高熱、煩躁不安、劇咳不止等情況下可考慮給予鎮(zhèn)靜藥。發(fā)生驚厥時(shí)可用苯巴比妥、水合氯醛、地西泮等鎮(zhèn)靜止驚藥。5．鎮(zhèn)咳止喘藥 嬰幼兒一般不用鎮(zhèn)咳藥，多用祛痰藥口服或霧化吸入，使分泌物稀釋、易于咳出。哮喘病兒常用氨茶堿等止喘藥，但新生兒、小嬰兒慎用。,,

51、6．止瀉藥與瀉藥 對(duì)腹瀉患兒不主張用止瀉藥，除用口服補(bǔ)液療法防治脫水和電解質(zhì)紊亂外，可輔以含雙歧桿菌或乳酸桿菌的制劑調(diào)節(jié)腸道的微生態(tài)環(huán)境。小兒便秘一般不用瀉藥，多采用飲食調(diào)整和通便法。,五、小兒藥量的換算,1.根據(jù)年齡計(jì)算2.根據(jù)體重計(jì)算3.根據(jù)體表面積計(jì)算 如果算出的劑量比成人劑量還大，實(shí)際給藥則以成人劑量為限。,按年齡計(jì)算,(2)按體重計(jì)算：兒童劑量=兒童體重(kg)×成人劑量/成人體重(

52、按6Okg計(jì))。 體重推算：出生6個(gè)月兒童體重(kg)=出生體重+月齡× 0.7；7～12個(gè)月兒童體重 (kg)=出生體重+月齡×0.6；1～10歲兒童體重(kg)=年齡×2十8(城市)或+7(農(nóng)村)。(3) 簡(jiǎn)便方法： 兒童每公斤體重用量＝成人用量的2％ 兒童劑量＝兒童月齡×成人劑量/150兒童劑量＝兒童年齡×成人劑量/(兒童年齡＋12),(4) 按體表面積

53、計(jì)算：兒童劑量＝成人劑量×(兒童表面積/成人體表面積)體表面積推算：成人體表面積可按1.72m2(7Okg成人體表面積)計(jì)算；3Okg以下：體表面積(m2)=0.035×體重(kg)+0.1；超過(guò)3OKg：體重每增加5kg，體表面積增加0.1m2。(5)按藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算 藥動(dòng)學(xué)原理和機(jī)體代謝特點(diǎn)。首次劑量(突擊劑量)和維持劑量，累加劑量，間歇?jiǎng)┝康取?(6)其他：有些藥物劑量不分年齡大小都一樣，甚