特殊人群急性胃黏膜病變及上消化道出血的藥物治療

1、特殊人群急性胃黏膜病變及上消化道出血的藥物治療,,急性胃黏膜病變及上消化道出血概述,1,,藥物引起急性胃黏膜病變及上消化道出血,2,,老年患者急性胃黏膜病變及上消化道出血,3,,特殊人群的藥物治療,5,急診就診的肝腎功能不全患者,主要內(nèi)容,1. David A, et al. Ann Intern Med 1985;103:173-177. 2. Cook et al. Crit Care 2001;5:368-375 3. S

2、chuster DP, et al.Am J Med 1984;76:623-630,急性胃粘膜病變伴消化道出血患者死亡率高達(dá)46%-64%,P<0.05,急性胃黏膜病變(acute gastric mucosal lesion, AGML)上消化道出血(upper gastrointestinal bleeding, UGIB),一項(xiàng)未行內(nèi)鏡止血的前瞻性研究，評估近期出血類型與進(jìn)一步出血，手術(shù)需求和死亡患者的平均百分比,急性

3、UGIB患者再出血率和死亡率高,Laine L, et al. Am J Gastroenterol. 2012 Mar;107(3):345-60,1、中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會.中華醫(yī)學(xué)雜志.2002;82(14):1000-1001.2、抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識組.中華內(nèi)科雜志.2013;52:264-270.3、柏愚等.中華醫(yī)學(xué)雜志.2015;95(20):1555-1557.4、葛均波.內(nèi)科學(xué).人民衛(wèi)生

4、出版社;2013:363.,AGML的病因,指南推薦的AGML治療,中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學(xué).2015;35(9):769-778.,,急性胃黏膜病變及上消化道出血概述,1,,藥物引起AGML及UGIB,2,,老年患者AGML及UGIB,3,,特殊人群的藥物治療,5,急診就診的肝腎功能不全患者,主要內(nèi)容,NSAIDs導(dǎo)致胃黏膜損傷的原理2,1.中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學(xué).2015;35(9):769-778.

5、2.葛均波.內(nèi)科學(xué).人民衛(wèi)生出版社;2013:363.,藥物引起AGML及UGIB的病理生理學(xué),對局部黏膜表面直接的損害全身前列腺素E合成的抑制抗血小板凝集效應(yīng)其他機(jī)制：與前列腺素有關(guān)或無關(guān)的機(jī)制，可能與白細(xì)胞功能和淋巴細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)有關(guān),NSAIDs和阿司匹林等抗血小板類藥物可通過局部和全身作用造成胃黏膜損傷1,阿司匹林顯著增加消化道出血發(fā)生率,Nina Raju,et al.The American Journal of Me

6、dicine.2011;124:621-629.,一項(xiàng)薈萃分析，納入9項(xiàng)RCT研究共100076例心血管疾病患者，評估阿司匹林一級預(yù)防的療效,,,,與單用阿司匹林相比，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用顯著增加嚴(yán)重出血發(fā)生率,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，納入12562例急性冠狀動脈綜合征患者，6259例患者接受阿司匹林(75-325mg/天)和氯吡格雷(300mg后75mg/天)，6303例患者接受阿司匹林(75-325mg/天)和安慰劑，評估

7、兩者的安全性和有效性,Yusuf S,et al. N Engl J Med.2001;345:494-502.,消化道出血為嚴(yán)重出血的主要出血點(diǎn),Lanas A,et al.Gut.2006;55:1731-1738.,氯吡格雷與阿司匹林導(dǎo)致UGIB的風(fēng)險相似,上消化道出血相對危險度,一項(xiàng)基于醫(yī)院的、病例對照研究，納入2777例經(jīng)內(nèi)鏡證實(shí)為嚴(yán)重上消化道出血的患者，按年齡、醫(yī)院和入院時間匹配的對照組患者5532例，明確臨床中使用昔布類藥

8、物、傳統(tǒng)NSAIDs、阿司匹林或以上藥物聯(lián)用時上消化道消化性潰瘍出血的風(fēng)險,Hans-Christoph Diener, et al. Lancet 2004; 364: 331–37.,消化道出血為嚴(yán)重出血和威脅生命的出血的最常見原因,與單用氯吡格雷相比，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用顯著增加出血發(fā)生率,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，596例缺血性卒中或短暫缺血性發(fā)作的高?；颊呓邮馨⑺酒チ?75mg/d)+氯吡格雷75mg/d)，636例接

9、受氯吡格雷(75mg/d)+安慰劑，對比阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)用與氯吡格雷單獨(dú)使用的療效和安全性,,急性胃黏膜病變及上消化道出血概述,1,,藥物引起AGML及UGIB,2,,老年患者AGML及UGIB,3,,特殊人群的藥物治療,5,急診就診的肝腎功能不全患者,主要內(nèi)容,許勤, 等. 臨床消化病雜志. 2011;23(1):12-15.李兆申, 等. 中華內(nèi)科雜志. 2011;50(12):1077-1078,老年人群是UGIB的高危人

10、群,一項(xiàng)回顧性研究，納入255390例患者，既往接受低劑量阿司匹林或其他抗血栓藥物(氯吡格雷、雙嘧達(dá)莫、華法林)治療，其中年齡≤65歲患者216273例，年齡≥66歲患者39117例。評估接受阿司匹林或NSAIDs藥物治療患者的消化性潰瘍穿孔的發(fā)病率和死亡率,A. S. TAHA,et al. Aliment Pharmacol Ther .2008;28:878–885,老年人群消化性潰瘍穿孔的比例顯著高于非老年患者,ACAP：抗凝+

11、抗血小板治療；ASAC：阿司匹林+抗凝治療；ASAP：阿司匹林+抗血小板治療；TRIP：抗凝+抗血小板+阿司匹林治療80-100% ACAP：80-100%的ACAP藥物暴露期 HR：風(fēng)險比(對比無藥物暴露組),雙聯(lián)及三聯(lián)用藥增加老年患者GIB風(fēng)險40-60%,Neena S. Abraham,et al.Circulation. 2013;128:1869-1877,一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入2002-2008年接受抗凝-抗血

12、小板、阿司匹林-抗血小板、阿司匹林-抗凝、和三聯(lián)(抗凝-抗血小板-阿司匹林)治療的患者，年齡在60-99歲，評估復(fù)合抗血栓治療與老年患者發(fā)生消化道出血事件、輸血和住院時間的相關(guān)性,復(fù)合抗栓治療策略,上消化道出血 HR(95% CI),1.1-1.9,1.2-2.1,1.1-1.8,1.0-1.9,老年患者接受抗血栓藥物治療時消化道出血風(fēng)險增加40%-60%,ACUITY是一項(xiàng)開放性隨機(jī)研究，納入了17個國家、450個中心的13819例

13、中高危急性冠脈綜合征(ACS)患者。接受1-3種抗血栓藥物治療，分析治療30天內(nèi)發(fā)生消化道出血的發(fā)病率、預(yù)測因子及結(jié)局。結(jié)果顯示，消化道出血顯著增加全因死亡率和心源性死亡，消化道出血患者平均年齡=70歲，無消化道出血患者年齡=63歲,Eugenia Nikolsky, MD,et al.J Am Coll Cardiol 2009;54:1293–302,抗凝和/或抗血小板治療顯著增加全因死亡率和心源性死亡風(fēng)險,GIB,無GIB,P&l

14、t;0.0001,,時間(天),HR:=3.97 95% CI(2.64-5.99),HR:=3.77 95% CI(2.14-6.63),,97%,,77%,1年累積死亡率(%),老年消化道出血患者死亡風(fēng)險增加,,急性胃黏膜病變及上消化道出血概述,1,,藥物引起AGML及UGIB,2,,老年患者AGML及UGIB,3,,特殊人群的藥物治療,5,急診就診的肝腎功能不全患者,主要內(nèi)容,腎、肝為急診成人多器官功能障礙綜合征(MODS)

15、 中主要受累器官,呂蘇.山西醫(yī)科大學(xué).2014,百分比(%),重癥患者中常見肝腎功能受損,Brett S. Crit Care. 2005 Feb;9(1):45-50.,患者比例(%),肝、腎功能不全對藥動學(xué)的影響,1、陳海平.藥物不良反應(yīng)雜志.2005;4:267-271.2、阮耀.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用.2009;3(15):136-137.,,急性胃黏膜病變及上消化道出血概述,1,,藥物引起AGML及UGIB,2,,老年患者AGML

16、及UGIB,3,,特殊人群的藥物治療,5,急診就診的肝腎功能不全患者,主要內(nèi)容,治療AGML和UGIB的常用藥物極其對肝腎功能的影響,中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學(xué).2015;35(9):769-778.中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學(xué).2015;35(10):961-970.,抑酸藥物治療AGML和UGIB的使用方法,AGML：推薦經(jīng)驗(yàn)性使用PPI針劑，以防止AGML病情進(jìn)展?；诩痹\患者病情復(fù)雜、治療窗窄、老年患者

17、及聯(lián)合用藥患者較多，建議選用藥物相互作用風(fēng)險小的PPI。UGIB：在生命支持和容量復(fù)蘇的同時，可以采取“經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合用藥”。靜脈應(yīng)用生長抑素+質(zhì)子泵抑制劑。大劑量PPI治療被推薦位急性消化道大出血緊急處理的藥物選擇之一，使用方法：80mg靜脈推注后，以8mg/h的速度持續(xù)靜脈泵入或滴注。常規(guī)劑量PPI治療：常規(guī)劑量，每12小時一次。,中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學(xué).2015;35(9):769-778.中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分

18、會.中國急救醫(yī)學(xué).2015;35(10):961-970.,其他藥物使用方法,抗酸藥：主要有氫氧化鋁、鋁碳酸鎂、5％碳酸氫鈉溶液等，可口服或從胃管內(nèi)注入胃黏膜保護(hù)劑：硫糖鋁對胃內(nèi)酸度影響小，并可吸附胃蛋白酶和膽酸，改善胃黏液－黏膜屏障和黏膜血流，防治再灌注損傷和AGML，用藥時間不少于2周生長抑素及生長抑素類似物：可以在減少局部出血位置血流的同時通過抑制胃泌素而起到抑制胃酸的作用，常用的有生長抑素8肽、14肽及伐普肽等，可與PP

19、I聯(lián)合應(yīng)用治療嚴(yán)重的急性上消化道出血,中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學(xué).2015;35(9):769-778.,James Y. Lau,et al. N Engl J Med 2007;356:1631-40.,UGIB患者內(nèi)鏡檢查前大劑量推注PPI可顯著降低近期出血征象，減少內(nèi)鏡治療需求,一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，納入638例上消化道出血患者隨機(jī)分配到奧美拉唑組(內(nèi)鏡前大劑量靜脈推注80mg后輸注8mg/h)或安慰劑組

20、(每組各319例)，觀察內(nèi)鏡前靜脈推注PPI對出血性潰瘍的療效及減少內(nèi)鏡治療需求,PPI治療顯著降低再出血率，優(yōu)于H2RA,經(jīng)內(nèi)鏡成功治療后，與H2RA組相比，PPI治療組患者再出血率顯著降低OR=0.3695%CI：0.25-0.51,一項(xiàng)隨機(jī)、對照研究，納入10項(xiàng)研究的1283例上消化道出血經(jīng)內(nèi)鏡治療成功患者，隨機(jī)分為PPI組和H2RA組，評估終點(diǎn)為：再出血率，外科手術(shù)率，死亡率，輸血量，住院時間,Zhang YS, et al

21、. World J Gastroenterol. 2015 May 28;21(20):6341-51,有利于PPI,有利于H2RA,,Cook DJ,et al. JAMA.1996 Jan 24-31;275(4):308-14.,硫糖鋁與H2RA預(yù)防應(yīng)激性潰瘍顯性出血和嚴(yán)重出血效果相當(dāng),一項(xiàng)薈萃分析，最終納入63項(xiàng)RCT研究，評估應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防治療對于危重患者胃腸道出血、肺炎和死亡率的療效,比值比,95%CI：0.63-1.2

22、7,95%CI：0.27-6.11,Cook DJ,et al. JAMA.1996 Jan 24-31;275(4):308-14.,抗酸藥與硫糖鋁預(yù)防應(yīng)激性潰瘍顯性出血和嚴(yán)重出血效果相當(dāng),一項(xiàng)薈萃分析，納入87項(xiàng)RCT研究，評估應(yīng)激性潰瘍出血、肺炎和危重患者死亡率預(yù)防治療的效果,比值比,95%CI：0.62-1.51,95%CI：0.42-5.27,PG Director,et al.Cochrane Database of Sy

23、stematic Review.2002;5(1):85-86.,與安慰劑相比，生長抑素及其類似物可顯著降低初始止血失敗率,一項(xiàng)薈萃分析，納入21項(xiàng)RCT研究共2588例患者，評估生長抑素及其類似物治療改善肝硬化患者急性食管靜脈曲張出血療效,各常用藥物對肝腎功能的影響,Spirt MJ, et al. Crit Care Nurse. 2006 Feb;26(1):18-20, 22-8; quiz 29Stephen Brett,

24、et al. Critical Care 2005, 9:45-50,腎功能不全患者服用氫氧化鋁和硫糖鋁后，血清鋁顯著升高,p≤0.01,p≤0.01,一項(xiàng)納入12例總末期慢性腎衰竭的患者的對照研究，患者進(jìn)行常規(guī)透析，所有患者均先接受氫氧化鋁治療，之后分為三組：繼續(xù)服用氫氧化鋁組，停用氫氧化鋁組和服用硫糖鋁代替氫氧化鋁組，結(jié)果顯示：停用氫氧化鋁患者血清鋁水平顯著下降，但服用硫糖鋁患者與停用氫氧化鋁患者相比鋁水平顯著升高，并回到最初水平

25、,血清鋁水平（mmol/L）,Leung AC, et al. Br Med J (Clin Res Ed). 1983 Apr 30;286(6375):1379-81.,雷尼替丁在腎功能衰竭患者中清除率明顯下降,一項(xiàng)納入10例腎功能衰竭的患者，分別給予患者靜脈雷尼替丁50mg和口服雷尼替丁150mg治療，結(jié)果顯示：靜脈給予雷尼替丁患者的CLP和CLR僅為170和36mL/min，明顯低于作者之前試驗(yàn)中雷尼替丁在健康受試者中的清除率，

26、提示雷尼替丁在腎衰竭患者中使用需要調(diào)整劑量,清除率(mL/min),Garg DC, et al. J Clin Pharmacol. 1986 Apr;26(4):286-91.,CLP,CLR,,腎功能衰竭患者,,健康患者,CLP：血漿清除率；CLR：腎臟清除率,器官功能衰竭患者的藥物選擇,Stephen Brett,et al. Critical Care 2005, 9:45-50,需注意的問題,藥物性AGML/UGIB患者的治

27、療應(yīng)關(guān)注患者凝血功能和藥物相互作用風(fēng)險,中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學(xué).2015;35(9):769-778.,控制或去除誘因：積極治療原發(fā)病的同時避免使用增加胃黏膜損害的藥物和措施，如解熱鎮(zhèn)痛藥物、影響止凝血機(jī)制藥物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等，應(yīng)積極改善內(nèi)臟血液供應(yīng)，控制機(jī)體過度應(yīng)激反應(yīng)等抑制胃黏膜損害的因素：抑酸治療是基礎(chǔ)，對危重患者推薦經(jīng)驗(yàn)性使用PPI針劑，建議選用藥物相互作用風(fēng)險小的PPI調(diào)整止凝血功能、預(yù)防消化道出血加

28、重1：停止使用影響止凝血功能的藥物(阿司匹林、非甾體抗炎藥華法令及ADP受體拮抗劑)；補(bǔ)充相應(yīng)缺乏的凝血因子,血液系統(tǒng)功能支持：有明顯出血風(fēng)險服用雙抗的患者即使血小板計(jì)數(shù)(PLT)正常，也應(yīng)考慮輸注新鮮血小板控制和去除誘因：去除誘因是治療AGML的關(guān)鍵，對于止凝血功能障礙的患者，首先若患者正在接受抗血小板治療應(yīng)停用抗血小板藥物的服用，并進(jìn)一步處理：抗血小板藥物治療的糾正：包括對阿司匹林及NSAIDS藥及ADP受體拮抗劑的處理。首先推

29、薦輸注新鮮血小板，必要時使用去氨加壓素抗凝藥物治療糾正：主要是對華法令作用的糾正，維生素K (可口服、皮下注射、肌肉注射或靜脈注射)2 血友病患者的緊急處理：避免應(yīng)用阿司匹林等非甾體類藥物，減少肌肉注射，盡早地補(bǔ)充凝血因子，保證長期的替代治療是治療的關(guān)鍵抑制胃黏膜損害的因素：抑酸治療是基礎(chǔ)，對危重患者推薦經(jīng)驗(yàn)性使用PPI針劑，建議選用藥物相互作用風(fēng)險小的PPI,非危險性患者的治療,危險性患者的治療,不同PPI對CYP2C19的抑制

30、作用,Li XQ, et al. Drug Metab Dispos. 2004;32(8):821-7.,PPI對人CYP2C19的Ki值(μM),PPI對人CYP2C19的Ki值,Ki(μM)：表觀抑制常數(shù)，即酶-抑制劑復(fù)合物的離解常數(shù)，表示的是抑制劑與酶的親合性，數(shù)值越大表示對酶的抑制作用越小，藥物相互作用潛在可能性越小雷貝拉唑硫醚為雷貝拉唑代謝的中間產(chǎn)物,一項(xiàng)體外研究，比較PPIs對人類肝臟微粒體(HLM)中CYP2C19及重

31、組CYP2C19(rCYP2C19)的抑制作用,老年患者用藥的注意事項(xiàng),應(yīng)選擇在老年人群中代謝影響小的藥物硫糖鋁可結(jié)合腸腔金屬或其他物質(zhì)，長期應(yīng)用能產(chǎn)生缺乏綜合征，老年人中更明顯，且容易造成便秘老年人應(yīng)關(guān)注以下氫氧化鋁潛在副作用：長期應(yīng)用可造成磷酸鹽吸收不足；可與腸內(nèi)氟化物形成不能吸收的復(fù)合物，影響氟化鈉吸收；可產(chǎn)生便秘，甚至出現(xiàn)嵌塞；不宜與四環(huán)素類不宜同時服用；長期服用，可致骨質(zhì)疏松,中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學(xué).201

32、5;35(9):769-778.毛碧躊. 中國實(shí)用護(hù)理雜志.1989(9):1-3.復(fù)方氫氧化鋁片(胃舒平片)使用說明書,標(biāo)準(zhǔn)劑量PPIs：奧美拉唑20mg/d，蘭索拉唑30mg/d，泮托拉唑40mg/d，雷貝拉唑10mg/d，埃索美拉唑20mg/d；艾普拉唑10mg/d，臨床應(yīng)用較少,中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2015;34(10):1045-1052,老年AGML患者PPI的用藥建議,中華老年醫(yī)學(xué)雜志.2015;34(10):1045-

33、1052,老年UGIB患者PPI的用藥建議,抑酸要求：胃內(nèi)pH>6的時間超過20h/d。應(yīng)在內(nèi)鏡下先了解病灶出血情況，如為活動性出血，應(yīng)積極采取內(nèi)鏡、介入或手術(shù)治療止血，同時強(qiáng)力抑酸，促進(jìn)止血或預(yù)防再出血需要靜脈應(yīng)用PPI，靜脈推注(3min以上)或靜脈滴注(30min以內(nèi))后，1次/12h，連續(xù)5-7d；出血停止后改為口服，劑量和療程依據(jù)原發(fā)病確定,肝/腎損傷患者的藥物治療的注意事項(xiàng),應(yīng)關(guān)注肝腎功能對藥物代謝的影響口服硫糖

34、鋁2周以上應(yīng)注意監(jiān)測血鋁含量腎功能不全患者服用氫氧化鋁可能引起血鉛升高,復(fù)方氫氧化鋁片(胃舒平片)使用說明書中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學(xué).2015;35(9):769-778.,Stephen Brett,et al. Critical Care 2005, 9:45-50,肝/腎損傷患者PPI用藥選擇,中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會.中國急救醫(yī)學(xué).2015;35(10):961-970,肝硬化患者出血時用藥選擇,靜脈PPI經(jīng)驗(yàn)

35、性治療,抗菌藥物治療,急性胃黏膜病變在上消化道出血病因中位居第三位，可增加危重患者死亡率、延長住院時間使用NSAIDs藥物、抗血小板藥物等可顯著增加消化道出血發(fā)生率接受NSAID藥物和抗血小板藥物治療的老年患者消化道損傷發(fā)生率高，死亡風(fēng)險高肝腎功能不全患者發(fā)生AGML和UGIB后，藥物選擇需謹(jǐn)慎抑酸治療是治療AGML和UGIB的基礎(chǔ)，對于藥物引起的AGML和UGIB患者、肝腎功能不全患者，以及老年患者，推薦使用藥物相互作用風(fēng)險小