藥品生產場地變更

1、藥品生產場地變更、變更控制及有關問題探討,實施GMP的目的：確保持續(xù)、穩(wěn)定地生產出適用于預定用途、符合注冊批準的基本要求和質量標準的藥品，并最大限度減少藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯的風險。 那么如何使整個生產質量體系的各方面處于受控狀態(tài)，始終保持企業(yè)GMP實施的水平不下滑，能夠達到最大限度地降低藥品質量風險的目的呢? 建立、執(zhí)行有效的變更控制是重要手段之一。,變更的定義：,指即將準備上市或已獲準上市的產品

2、在生產、質量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化。 這些變化可能影響到產品安全性、有效性和質量可控性。包括產品生產、質量控制、產品使用，整個產品生命周期內任何與原來不同的規(guī)定和做法。,變更控制涉及的方面,,變更控制,對于產品質量有潛在影響的改變(鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）或過程的可重復性（如驗證、流程）均要求根據(jù)已規(guī)定的程序進行評價、文件記錄的修訂、審核、批準和跟蹤確

3、認的管理活動?！?1、對產品有潛在的變化（鑒別、含量、純度、生物利用度、法規(guī)符合性等）■ 2、對制造可重復性有影響的活動控制。,為什么要進行變更控制？（A）,1、確保標準的權威性，防止隨意變化。2、確保持續(xù)改進得到了及時有效的執(zhí)行，并高度保證變更不會引發(fā)不期望的后果。3、從法規(guī)角度需要進行必要的變更審批程序。4、變更管理體系強調QA的質量參與力度，履行必要的調查。5、便于質量追溯，進行質量跟蹤。6、為質量信息系統(tǒng)提供基礎

4、信息。,為什么要進行變更控制？ （B）,7、建立變更控制系統(tǒng)，有助于企業(yè)降低因變更引起的風險，進一步保證藥品質量，8、對促進我國在新形勢下的藥品生產管理、技術提高以及加速我國藥品行業(yè)與國際市場的接軌、融合均有積極意義。,變更分類,根據(jù)藥品管理相關法規(guī)的要求以及對產品質量或對產品的驗證狀態(tài)的影響程度可分為三類：I類： 微小變更，對產品安全性、有效性和質量可控性基本不產生影響或影響不大。II類： 中度變更，需要通過相應的研究工作證明

5、變更對產品安全性、有效性和質量可控制不產生影響。III類：重大變更，需要通過系列的研究工作證明對產品安全性、有效性和質量可控性沒有產生負面影響。,I類變更（微小變更）,1、文件的變更2、中間產品檢驗標準或方法的變更3、色譜柱允許使用范圍內的互換4、試劑或培養(yǎng)基生產商的改變5、生產設備非關鍵零部件的改變（不包括直接接觸藥品的部件材質）6、生產用容器規(guī)格的改變7、以及不影響藥品質量的包裝材料如打包帶供應商的改變等,,這類變更由

6、企業(yè)自已控制,,不需要經藥品監(jiān)督管理部門備案或批準,II類變更（中度變更）,這類變更企業(yè)要根據(jù)相關要求，報藥品監(jiān)督管理部門備案。 如：關鍵生產條件的變更、印刷類包裝材料樣式的變更等,III類變更（重大變更）,這類變更必須按照法規(guī)要求報藥品監(jiān)督管理部門批準。包括：① 原料藥或制劑的生產工藝發(fā)生重大變更② 制劑處方、質量標準、藥品有效期變更③ 直接接觸藥品的包裝材料、許可范圍內的變更(如生產場地的變更)————指大型變更④ 新增藥

7、品規(guī)格等變更。,企業(yè)應建立變更控制程序，對變更進行分類，規(guī)定各類變更的控制方法和變更的申請、評估、審核、批準和實施流程，并指定專人負責變更控制工作，變更控制程序由受權人批準。,提出變更申請的部門自行評估、審核、實施，變更完成后報質量管理部門備案,對藥品質量無影響 （Ⅰ 類變更）,對藥品質量有影響,按II、III類變更程序執(zhí)行,,,,藥品生產場地變更應遵循的基本原則（A）,（一）質量源于設計原則藥品生產場地的變更研究是一個驗證的過程，

8、藥品上市許可持有人或者藥品生產企業(yè)通過特定的驗證過程將一個已被驗證的穩(wěn)定的藥品生產技術由原生產場地轉移到新生產場地。,藥品生產場地變更應遵循的基本原則（A） 因此，藥品上市許可持有人或者藥品生產企業(yè)應基于質量源于設計，全面和準確地了解藥品的研發(fā)和生產、藥品的性質等，充分考慮場地變更可能引發(fā)的關鍵工藝參數(shù)變化對藥品關鍵質量屬性的影響，對變更前后的工藝參數(shù)控制、物料控制等各個方面進行對比研究，確認工藝參數(shù)控制范圍的合理性，為

9、工藝驗證提供策略，確保產品生產技術轉移至新生產場地后能持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。,藥品生產場地變更應遵循的基本原則（B）,（二）風險管理原則??藥品生產場地變更可能影響藥品的安全性、有效性和質量可控性，存在不同程度的風險。藥品上市許可持有人或者藥品生產企業(yè)應識別藥品生產場地變更可能帶來的風險，根據(jù)藥品的性質、生產場地變更涉及的范圍和程度，對藥品安全性和有效性的可能影響程度，以及生產企業(yè)的質量管理體系和檢查歷史情況等

10、，綜合評估生產場地變更的風險高低，并根據(jù)風險分類開展相應的變更研究，對變更過程中影響產品質量的各個因素進行控制。,藥品生產場地變更應遵循的基本原則（C）,（三）質量等同性原則 生產場地變更前后的藥品質量應當?shù)韧?，一般情況下，生產場地的變更不應改變藥品的處方工藝、藥品標準，新場地的藥品原料藥來源、直接接觸藥品的包裝材料和容器等應與原場地保持一致，通過對變更前后藥品關鍵工藝控制參數(shù)的對比研究和分析，判定變更前后藥品質量是否等同

11、，必要時需進行等效性研究——（III類變更）,藥品生產場地變更應遵循的基本原則（D）,（四）GMP符合性原則 生產場地發(fā)生變更的，藥品上市許可持有人或者藥品生產企業(yè)應當首先考慮新場地的GMP符合性，新場地的技術人員、廠房、設施、設備等生產條件和能力以及質量檢驗機構、檢測設備等質量保證體系能否滿足藥品生產和質量控制的需要，確保藥品生產符合GMP的要求。對于具體藥品的生產場地變更是否需要進行生產現(xiàn)場檢查，應在對產品的性質和檢查歷

12、史等因素綜合評估后確定。,生產場地變更風險評估及分類（A）,幾個概念的理解：1、同一生產場地，一般是指負責實際生產的新舊建筑物擁有同一生產地址。2、不同生產場地，是指負責實際生產的新舊建筑物擁有不同的生產地址。3、在中國境外，同一生產場地是指負責實際生產的新舊建筑物必須緊鄰或毗鄰，之間間斷或有間隔就視為不同生產場地。4、該生產地址均應當是藥品上市許可持有人或者藥品生產企業(yè)注冊時國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）所發(fā)藥品注冊批件

13、標明的。,生產場地變更風險評估及分類（B）,凡是藥品生產條件、生產設備及質量保證體系等已進行系統(tǒng)評估的藥品實際生產線發(fā)生變更的，均應當被視為藥品生產場地發(fā)生變更。生產場地變更中，生產場地的GMP檢查歷史（接受或未接受GMP檢查）、生產場地內所進行的操作以及藥品的類別（例如原料藥中間體、原料藥、特殊制劑、中藥、生物制品等）是對藥品安全性、有效性存在潛在影響的主要因素。,藥品上市許可持有人或者藥品生產企業(yè)可以根據(jù)變更的具體情況，對生產場地

14、變更風險分類進行必要的調整，原則上不應降低風險等級。藥品生產場地變更的同時關聯(lián)其他變更事項的，藥品上市許可持有人或者藥品生產企業(yè)應當對所有相關變更進行綜合評估，按相關變更的最高風險等級開展變更研究驗證和注冊申報。,生產場地變更風險評估及分類（C）,生產場地變更分為三類,（一）微小變更： 指變更對藥品的安全性、有效性或者質量可控性一般不會產生影響。如以下情形：1.改變藥品制劑的貼簽場地、外包裝場地、檢驗場地、穩(wěn)定性

15、試驗場地。2.非無菌制劑、非無菌原料藥的生產轉移至同一生產場地內改建或重建的廠房內？？？（不包括生物制品）。3.生物制品替換或增加二級包裝廠，同時滿足以下兩個條件的：（1）處方組成、生產工藝和制劑藥品標準未發(fā)生變更（2）包裝材料、容器及貯存條件未發(fā)生變更。,（二）中度變更：指變更對藥品的安全性、有效性或者質量可控性有可能產生潛在影響，但影響較小。如以下情形：1.非無菌制劑（不包括生物制品）的不同生產場地的變更。2.以下產品

16、同一生產場地的變更（不包括生物制品）：（1）發(fā)酵類、提取類、多肽類等原料藥；（2）特殊制劑（微球、微乳、脂質體、經皮全身給藥、吸入、緩控釋等）。3.生物制品原液/原料藥同時滿足以下三個條件的：（1）新生產廠房為已獲批的原液/原料藥生產場地；（2）復制生產線（生產工藝和/或控制的任何變更屬于中度或微小變更）；（3）新舊生產廠房受控于同一質量保證/質量控制體系。4.生物制品替換制劑生產廠（包括配方/灌裝和直接接觸藥品的包裝）同

17、時滿足以下五個條件的（略）：,生產場地變更分為三類,生產場地變更分為三類,（三）重大變更： 指變更對藥品的安全性、有效性或者質量可控性有可能產生潛在較大的影響。此類變更通常發(fā)生在不同生產場地，包括因藥品的生產技術轉讓、異地新建、合同生產商改變引起的生產場地變更。這些變更后的新場地，尤其從未接受GMP檢查的新場地，其生產設備、生產環(huán)境（溫度和濕度）、技術及操作人員水平和對產品的認識熟悉程度等與原場地情況很難完全一致

18、，需通過一定的研究工作考察和評估變更對產品安全性、有效性和質量可控性的影響。,藥品生產場地變更有關技術要求,（一）總體考慮1、作為藥品生產場地變更研究實施的主體，藥品上市許可持有人或者藥品生產企業(yè)應做好完整的設計和研究計劃，基于具體問題具體分析的原則對變更內容進行風險分析。變更前后藥品質量對比研究應通過場地變更前后工藝驗證獲得的關鍵質量屬性變化數(shù)據(jù)，客觀評估生產場地變更對藥品的安全性、有效性及質量可控性產生的影響。變更前后藥品質量對比

19、研究包括一系列質量分析比較試驗，必要時還包括非臨床研究和臨床試驗數(shù)據(jù)。,（一）總體考慮2、對于中藥品種，由于其物質成份相對復雜，且部分品種的藥品標準對藥品質量的可控性低，難以評估變更的影響，因此在生產場地變更研究過程中應開展變更前后藥學的全面對比研究。應根據(jù)當前對中藥質量控制的要求，結合劑型特點等選擇能充分反映藥品質量的指標進行質量對比研究。應制定中間體及制劑的指紋圖譜或特征圖譜，明確出膏率及含量測定的范圍，關注生產場地變更前后生產全

20、過程的質量控制一致性情況。處方含大毒藥味的，應建立毒性成份檢測方法，并制定含量測定的范圍。,藥品生產場地變更有關技術要求,（二）不同類別變更的研究驗證工作2.1 微小變更的研究驗證工作 該類變更生產工藝較簡單，企業(yè)對藥品的關鍵質量屬性有充分的研究，化學藥品已建立明確的體內外藥代動力學關系，變更后生產工藝參數(shù)及生產設施設備的性能、工作原理、生產能力與變更前一致。,藥品生產場地變更有關技術要求,（二）不同類別變更的研究驗證工作

21、2.2中度變更的研究驗證工作 此類變更的研究工作宜重點根據(jù)產品質量屬性和工藝特點，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂蟮乃幤愤M行對比研究。,藥品生產場地變更有關技術要求,（二）不同類別變更的研究驗證工作2.3重大變更的研究驗證工作 此類變更的研究工作宜重點根據(jù)產品質量屬性和工藝特點，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂蟮乃幤愤M行對比研究，重點證明藥品生產場地變更不應對藥品的安全、有效、質量可控產生影響。,藥品生產場地變更有關技術要求

22、,生產場地變更幾個關鍵問題說明,（一）基于風險的管理思路藥品生產場地變更對藥品質量、安全性、有效性可能帶來不同程度的影響，從而可能帶來一定的風險。藥品生產場地的GMP檢查歷史（接受或未接受GMP檢查）、生產場地內所進行的操作、藥品的類別（例如原料藥中間體、原料藥、特殊制劑、中藥、生物制品等）等是決定風險程度高低的主要因素。根據(jù)藥品生產場地變更對藥品可能產生的影響程度，即風險程度的高低，藥品監(jiān)管部門應當據(jù)此制定相應的管理策略，申請人則據(jù)

23、此開展相應的研究。,生產場地變更幾個關鍵問題說明,（二）根據(jù)風險等級分類的簡化程序簡化程序，不等于降低技術要求，根據(jù)藥品生產場地變更的風險等級制定相應的簡化程序才是合理的。簡化程序主要體現(xiàn)在以下五個方面： 一是不再要求藥品技術轉讓的轉出省食品藥品監(jiān)管部門出具審核意見。二是取消了藥品生產技術轉讓雙方的控股關系。三是不再區(qū)分新藥技術轉讓與生產技術轉讓，而是統(tǒng)一表述為“藥品的生產技術轉讓”。四是根據(jù)藥品生產場地變更的不同

24、風險級別采取分級管理的模式，建立分級審評機制。,（二）根據(jù)風險等級分類的簡化程序 （續(xù)上頁）微小變更可以自行實施，由上市許可持有人或藥品生產企業(yè)在向國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心提交的年度報告中予以報告；中度變更在藥品上市許可持有人或藥品生產企業(yè)提交補充申請后，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心在規(guī)定期限內未予否定或質疑的，可以實施；重大變更需要經國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心審評批準后方可實施。五是合理簡化集團內轉

25、移品種的審批程序。,生產場地變更幾個關鍵問題說明,生產場地變更幾個關鍵問題說明,（三）集團內轉移品種 對同一集團內藥品（除外生物制品）生產場地變更屬中度變更，如生產設備、標準操作規(guī)程（SOP）、人員具有的生產操作經驗等均保持不變，變更后的藥品生產場地符合GMP要求，藥品上市許可持有人或者藥品生產企業(yè)在向國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心申報補充申請后，即可實施該類變更?！@很占優(yōu)勢??！,（三）集團內轉移品種（

26、續(xù)上頁）這條規(guī)定大大縮短了藥品上市的周期，同時也倒逼藥品上市許可持有人或者藥品生產企業(yè)重視對生產場地變更開展規(guī)范研究。如果事先的研究不到位，那么藥品上市許可持有人或者藥品生產企業(yè)在補充申請獲得批準前是不敢提前生產的，那也就享受不到政策的紅利。,生產場地變更幾個關鍵問題說明,生產場地變更幾個關鍵問題說明,（四）政策銜接 本《規(guī)定》（藥品生產場地變更簡化注冊審批管理規(guī)定）和《指導原則》（藥品生產場地變更研究技術指導原則）適

27、用于申請人自身擁有或藥品上市許可持有人制度實施過程中委托生產的生產場地變更、藥品技術轉讓引起的生產場地變更，同時也適用于進口藥品的生產場地變更。,生產場地變更幾個關鍵問題說明,（五）強調申請人的主體責任 由于藥品申請人對藥品的研發(fā)、生產以及產品的性質等有著較全面和準確的了解，對于藥品生產場地變更對藥品質量、安全性和有效性的影響有著最清楚的了解。因此，申請人是變更研究和研究結果自我評估的主體。申請人應當自覺對生產場地變

28、更前后的藥品質量、穩(wěn)定性、生物學等方面進行全面的研究驗證。,生產場地變更幾個關鍵問題說明,（六）關于關聯(lián)變更 藥品生產場地變更前后藥品處方、生產工藝、生產規(guī)模等應當保持一致，不應發(fā)生原料藥來源、輔料種類、用量和比例，以及生產工藝、工藝參數(shù)等影響藥品質量的變化。 如有提高藥品質量，并有利于控制安全性風險的關聯(lián)變更，應當按照相關的規(guī)定和技術指導原則進行研究，并按《藥品注冊管理辦法》有關規(guī)定報補充申請。,生產場地變更一

29、般檢查要點,（一）檢查組織和準備——對企業(yè)提交的部分文件資料進行審查。——了解企業(yè)基本情況、GMP情況、轉讓產品等情況?！_定在現(xiàn)場檢查時需進行詳細評價/確認的問題/偏差。 （檢查期間應安排該品種動態(tài)生產?。。。峁┰敿毜纳a安排并討論檢查日期。如必要，可要求企業(yè)調整其生產安排以適應檢查計劃。——動態(tài)檢查不是全過程盯著生產的檢查。,生產場地變更一般檢查要點,（二）現(xiàn)場檢查 首次會議30分鐘左右。通

30、報檢查組人員組成；介紹現(xiàn)場檢查安排；聲明檢查依據(jù)和檢查標準；落實企業(yè)陪同檢查人員1-2個。陪同檢查人員應是生產、技術、質量管理等部門的負責人（或授權人），熟悉產品研制、生產和質量管理等相關環(huán)節(jié)，能夠準確回答檢查組提出的有關問題；聽取企業(yè)簡要匯報有關概況。,生產場地變更一般檢查要點,（三）檢查要點 ------- 基于風險管理的系統(tǒng)檢查方法五個重要系統(tǒng)

31、 1.機構、人員和質量體系2.廠房、設施與設備系統(tǒng)3.物料系統(tǒng)4.生產系統(tǒng)5.實驗室控制系統(tǒng),三個關鍵要素1. SOP2.培訓3.記錄,生產場地變更一般檢查要點,（三）檢查要點 3.1 機構人員和質量體系現(xiàn)有機構、人員與質量體系是否滿足全部生產要求以質量管理部門職責為例：——對所有組分、工藝中間體、容器和密封器、包裝、標簽和終產品的放行和/或拒絕——對生產工藝和質量標準的批準和/或拒絕——變更控制——偏

32、差——調查，CAPA,生產場地變更一般檢查要點,（三）檢查要點 3.1 質量管理部門的職責（續(xù)）——批記錄審查——產品質量審查——穩(wěn)定性審查——驗證計劃和報告——退回和回收產品的評估——培訓計劃——文件控制、記錄保管——內審——對供應商/受委托方的審計/確認,生產場地變更一般檢查要點,（三）檢查要點 3.2 廠房設備與設施生產廠房、關鍵設備設施是否支持產品生產——設備、環(huán)境等介質變更帶來的質量風險是否得

33、到充分評估；——工藝有特殊控制要求的如溫濕度、含氧量等的控制。共線生產安全性評估？？？,生產場地變更一般檢查要點,（三）檢查要點 3.3 物料系統(tǒng)經批準的物料供應商清單供應商審計物料來源和質量控制——特殊儲存要求的物料控制——庫存與追溯體系的驗證/確認——入庫物料的取樣和檢驗——運輸驗證（適用于溫度敏感藥品，如中藥提取物等）——接收、存放和放行（如先進先出，到效期先出等原則）,生產場地變更一般檢查要點,（三）

34、檢查要點 3.4 生產系統(tǒng)關注點：——注冊申報工藝以及SOP操作的遵從度——工藝驗證、清潔驗證——無菌制劑：生物負荷控制/滅菌工藝驗證/無菌工藝——過程控制，取樣和檢驗——建立關鍵工藝每個階段的時限！??！——不能無原則 隨意延長生產時限?。。　涗洝判?生產場地變更一般檢查要點,（三）檢查要點 3.5 質量控制系統(tǒng)（實驗室控制系統(tǒng)）人員、儀器設備、標準物質委托檢驗情況審查原輔

35、料、中間體和成品放行質量標準取樣和檢驗操作規(guī)程方法和記錄確保檢驗方法是經過驗證或確認確定OOS是否接受調查以及糾正措施是否得到執(zhí)行,生產場地變更一般檢查要點,（四）現(xiàn)場一般要檢查的材料4.1 組織結構圖4.2 質量部門和質量體系結構4.3 企業(yè)生產許可證和GMP檢查概況，相應劑型生產線數(shù)量以及藥品GMP認證證書4.4 物料供應商清單4.5 廠房、生產車間平面圖4.6 相關操作間和關鍵設備分布圖4.7 操

36、作人員、物料、中間產品、成品和廢料處理的流向圖4.8 生產工藝流程圖，包括中間產品取樣點、檢驗情況、質量標準，以及原料藥和制劑的保存時間,生產場地變更一般檢查要點,（四）現(xiàn)場一般要檢查的材料4.9 變更控制、偏差、OOS等4.10 無菌制劑：EM（環(huán)境監(jiān)控）、培養(yǎng)基灌裝試驗4.11 設備確認（API）和該產品工藝驗證報告和相關記錄4.12 各品種涉及的SOP清單，包括工藝規(guī)程和檢驗規(guī)程等4.13 各品種（新址）所