四省藥品上市后變更管理

1、四省藥品上市后變更管理01陜西?藥品上市后變更管理問題（特別聲明：僅代表基于現(xiàn)行政策法規(guī)和指導原則下的觀點和認識，供藥品上市許可持有人 和藥品生產(chǎn)企業(yè)參考，隨著科學監(jiān)管研究和技術(shù)審評認知進展，本常見問題解答的相關(guān)內(nèi)容 將不斷完善。）問題1:己上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》規(guī)定，某些中等變更提供1? 3批檢驗報告，請問具體應該提供幾批？答：由于變更的復雜性等原因，指導原則對樣品檢驗的批次僅確定了一個范圍：持有人應根 據(jù)產(chǎn)品

2、的特點及變更復雜程度等情況進行綜合確定。若產(chǎn)品屬于高風險或變更情形較復雜，則至少需進行3批工藝驗證，相應地需提供驗證3 批樣品的檢驗報告。若持有人經(jīng)過充分評估，減少檢驗報告批次數(shù)昂:，應同時提供理由充足 的評估報告。問題2：化學藥品中等變更的穩(wěn)定性研究需提供幾批樣品的研究資料？答：《己上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》對中等變更后樣品說定性研究批 次有較明確要求，多數(shù)變更情形要求1批，變更原料藥供應商則需3批，變更制劑生產(chǎn)場

3、地 的第二種情況則需1?3批?？筛鶕?jù)產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量特性進行確定，但應不低于指導原則要求。若持有人經(jīng)過充分評估，減 少研究批次數(shù)量，應同時提供理由充足的評估報告。指導原則對變更前樣品穩(wěn)定性研究批次 未明確要求，企業(yè)可根據(jù)研究情況酌情提供。問題3：中等變更?般需提供不少于3個月的科定性數(shù)據(jù)，無菌、微生物限度等指標不是每 個時間點都進行考察，是否可以僅提供0月數(shù)據(jù)，不提供3個月的數(shù)據(jù)？答:無菌、微生物限度等指標可以選擇有代表性的時間點進行考察，

4、應提供穩(wěn)定性考察方案， 明確無菌、微生物限度等指標的考察時間點，并承諾穩(wěn)定性考察按照方案繼續(xù)進行，直至確 定的有效期，并在年報中報告。問題4：中等變更情形開展研究驗證工作時，溶出曲線對比需要幾條？變更后需檢測幾批樣 品？答：溶出曲線的對比一般指四條溶出曲線，且應包括質(zhì)量標準中規(guī)定的溶出度檢查介質(zhì)。若 產(chǎn)品不屬于BCS1類藥物，通常建議在多種介質(zhì)中測定溶出曲線；若產(chǎn)品屬于BCS1類藥物， 可僅進行標準介質(zhì)中溶出曲線對比。溶出度研究應對至少

5、三批樣品進行檢測。問題5：化學藥品固體制劑生產(chǎn)過程中的干燥方式由烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍?，屬于哪類?更？答：根據(jù)《己上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》，制劑生產(chǎn)過程或生產(chǎn)工藝 發(fā)生根本性變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ苿┗蛳喾醋兏?，生產(chǎn)過程干燥 方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏?，屬重大變更。?） 申請表第5項：申請事項分類，在變更備案時，關(guān)聯(lián)變更事項需同時勾選。（4） 申請表第20項：備案的內(nèi)容，此項為

6、國家局網(wǎng)站直接公示的內(nèi)容，填寫時請仔細核對， 內(nèi)容應表述全面并清晰準確，以變更有效期或包裝材料為例：根據(jù)質(zhì)扇標準**制定了穩(wěn)定性 9、 某制劑長期未生產(chǎn)，無變更前產(chǎn)品，無法對變更前后原料藥/制劑進行質(zhì)量和穩(wěn)定性對比， 變更備案工作如何開展？答：根據(jù)《己上市化學藥品藥學變更研究技術(shù)指導原則（試行）》，變更前后不應對產(chǎn)品的安 全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負面影響。質(zhì)量和穩(wěn)定性對比的主要目的是評估變更前后產(chǎn) 品的質(zhì)量和穩(wěn)定性是否具有一致性，一

7、般應采用變更前后原料藥所生產(chǎn)的制劑進行對比研究; 若因各種原因無變更前產(chǎn)品，也可采用變更前產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)與變更后產(chǎn)品進行對比研究， 但要求數(shù)據(jù)完整準確，且與變更后產(chǎn)品有可比性；若無變更前數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不符合要求，首選采用參比制劑或原研品進行對比研究；若無參比制 劑或原研品，也可與市礙主流產(chǎn)品進行對比研究，但需提供充足的理由和依據(jù)：若無法開展 對比研究，則應參考針對新產(chǎn)品的要求進行研究申報。10、補充申請?zhí)峤坏纳a(chǎn)工藝信息表與原注冊申報文件不

8、完全一致，現(xiàn)在進行變更時，變更 基礎(chǔ)是依據(jù)生產(chǎn)工藝信息表還是依照原有的注冊申報文件？答：隨批準的補充申請一并提交的生產(chǎn)工藝信息，后續(xù)變更原則上應以此工藝信息為基礎(chǔ)。 持有人對上市約品變更負有管理責任，對藥品進行全生命周期管理，無論發(fā)生何種變更，其 變更的基礎(chǔ)和管理均應符合有關(guān)法律法規(guī)和指導原則要求。11、僅持有人主體變更的，受托生產(chǎn)企業(yè)如何申請GMP符合性檢查？報送哪些材料？答：受托生產(chǎn)企業(yè)（接受委托生產(chǎn)或委托改自行生產(chǎn)）應按照省局《關(guān)

9、于實施新修訂〈藥品 生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有關(guān)事項的通告》（2020年8號）要求，向省局藥品審核查驗中心報送 藥品GMP符合性檢查資料。報送材料除按《國家藥監(jiān)局關(guān)于實施新修訂〈藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有關(guān)事項的公告》（國 家藥監(jiān)局公告2020年第47號）附件2要求外，還應提供：（1） 變更持有人的《藥品補充申請批準通知書》。（2） 受托生產(chǎn)品種相應劑型的GMP符合性證明，如等檢查公告（如有）。（3） 藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議。（4） 對照藥品生產(chǎn)

10、監(jiān)管法規(guī)及藥品GMP,變更持有人引起的受托方藥品生產(chǎn)質(zhì)晟管理體系 的變化情況及變更風險自評估意見。12、僅持有人主體變更的，持有人如何中請GMP符合性檢查？報送哪些材料？答：持有人（委托他人生產(chǎn)的）應按照省局《關(guān)于實施新修訂〈藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有 關(guān)事項的通告》（2020年8號）要求，向省局藥品審核查驗中心報送藥品GMP符合性檢查 資料。報送材料只需報送《國家藥監(jiān)局關(guān)于實施新修訂〈藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法〉有關(guān)事項的公告》 （國家藥監(jiān)局