化療相關(guān)性嘔吐的研究進展

1、嘔吐所產(chǎn)生的危害,病人脫水，電解質(zhì)紊亂，吸入性肺炎，病情加重虛弱，精神抑郁無法忍受嘔吐，畏懼甚至拒絕化療更改治療方案家屬增加家屬心理負擔(dān)加重經(jīng)濟負擔(dān)增加護理工作量,CINV的發(fā)生機制、分類、影響因素5-HT3拮抗劑CINV的治療進展,內(nèi) 容,化療導(dǎo)致的惡心嘔吐的病理生理學(xué),預(yù)期性嘔吐Anticipatory,急性嘔吐Acute,遲發(fā)性嘔吐

2、 Delayed,化療,24 hours,,,具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天,CINV類型,,Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化療導(dǎo)致的惡心嘔吐,影響嘔吐的因素,化療藥物種類、劑量、給藥途徑和方法既往化療史性別： 女性病人嘔吐重年齡： 年輕人嘔吐重 兒童和老年人嘔吐輕飲酒量：常大量飲酒者嘔吐輕,2004

3、年意大利佩魯賈會議達成共識,確立4個致吐風(fēng)險等級先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用,止吐藥物分類,通過阻斷介導(dǎo)嘔吐的神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮止吐作用，可分為：多巴胺受體拮抗劑皮質(zhì)類固醇苯二氮卓類大麻類抗膽堿能藥和抗組胺藥5-HT3受體拮抗劑NK-1(P物質(zhì))受體拮抗劑,CINV的發(fā)生機制、分類、影響因素5-HT3拮抗劑CINV的治療進展,內(nèi) 容,5-HT3受體拮抗劑上市歷史,目前FDA批準(zhǔn)上市的產(chǎn)品有4

4、個：昂丹司瓊、格拉司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊,,第一代5-HT3受體拮抗劑的特點,第一代5-HT3受體拮抗劑的特點：與5-HT3受體親和力相似,半衰期均<9小時肝腎功能異常不必調(diào)整劑量個體差異大, 建議用最小有效劑量對各類嘔吐療控制率:高劑量順鉑: 48%-73%中致吐性抗癌藥物: 60%-85％對遲發(fā)性嘔吐控制不佳: CR率:28% 對預(yù)期性惡心/嘔吐控制不佳常見的副作用: 頭暈/頭痛,腹

5、部不適,便秘, 嗜睡,腹瀉, 偶有轉(zhuǎn)氨酶升高,,CR: 無嘔吐和沒有明顯的惡心,第二代5-HT3受體拮抗劑的特點（Palonosetron 帕洛諾司瓊）,,第二代5-HT3受體拮抗劑的特點：5-HT3受體親和力是第一代的30-100倍藥物血漿半衰期長達40小時臨床療效:對急性惡心/嘔吐的控制率并不優(yōu)于第一代拮抗劑 對中致吐性抗癌藥物所致遲發(fā)性嘔吐的控制率明顯優(yōu)于第一代副作用與第一代5-HT3受體拮抗劑相似

6、或較輕FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥(2003.7.25):中高致吐性化療藥物引起的急性嘔吐中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐,經(jīng)典結(jié)合位點,,,,帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點,28%,19%,,,,,5-HT3受體3D構(gòu)型,帕洛諾司瓊 3D構(gòu)型,帕洛諾司瓊特有新結(jié)合位點是高親和力和超長半衰期的物質(zhì)基礎(chǔ),22%,帕洛諾司瓊提高中度致吐化療延遲性嘔吐CR 14-19%,CR:無嘔吐和無解救藥物,Study 2:帕洛諾司瓊 0.25 mg iv d1

7、vs 格拉司瓊 3mg iv d1,中國223例III期臨床無地塞米松,歐洲570例 III期臨床無地塞米松,Study 1:帕洛諾司瓊 0.25/0.75 mg iv d1 vs 昂丹司瓊 32mg iv d1,急性期(D1)81%:69%P=0.0085,,延遲期(D2-5) 74%:55%P<0.001,急性期(D1)86%:79%P>0.05,,延遲期(D2-5)64%:50%P<0.

8、05,,19%,,16%,帕洛諾司瓊+地塞米松提高重度致吐化療延遲性嘔吐CR12%,CR:無嘔吐和無解救藥物,,12%,,12%,帕洛諾司瓊+地塞米松 VS 格拉司瓊+地塞米松防治重度致吐化療導(dǎo)致的延遲性惡心/嘔吐更勝一籌,進一步亞組分析表明帕洛諾司瓊+地塞米松預(yù)防延遲性嘔吐無論化療方案(DDP或AC或EC)、年齡(<55歲或≥55歲)還是性別分層均顯著優(yōu)于格拉司瓊+地塞米松,CR,CR指無嘔吐和無解救用藥,帕洛諾司瓊常見不良反

9、應(yīng),注：無患者退出試驗,帕洛諾司瓊的特點,帕洛諾司瓊治療急性嘔吐略優(yōu)于第一代短效5-HT3受體拮抗劑延遲性嘔吐具有絕對優(yōu)勢 帕洛諾司瓊與昂丹司瓊和格拉司瓊相比提高中度致吐化療延遲性嘔吐CR 14-19%，聯(lián)合地塞米松提高重度致吐化療延遲性嘔吐CR 12-16%帕洛諾司瓊已經(jīng)被MASCC 、ASCO、NCCN、ESMO等多個國際頂級學(xué)術(shù)組織列入止吐標(biāo)準(zhǔn)治療方案NCCN(2009 V2)和MASCC推薦帕洛諾司瓊作為單日中度化

10、療、3日和多日化療導(dǎo)致的惡心嘔吐的首選5-HT3受體拮抗劑,CINV的發(fā)生機制、分類、影響因素5-HT3拮抗劑CINV的治療進展,內(nèi) 容,止吐治療研究的發(fā)展史,1979 類固醇1981 大劑量胃復(fù)安1983 大劑量胃復(fù)安與類固醇并用1987 5-HT3拮抗劑1990 5-HT3拮抗劑與類固醇并用1993 5-HT3與多巴胺D2拮抗劑并用2003 第二代5-HT3拮抗劑(帕洛

11、諾司瓊)、NK-1拮抗劑,NCCN推薦選擇止吐藥物原則,在應(yīng)用中度或高度致吐化療藥物前一天應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑每天口服或靜脈使用地塞米松，最后一次化療結(jié)束后繼續(xù)使用2-3天地塞米松。在三天化療方案前可一次靜脈或口服應(yīng)用帕洛諾司瓊，代替其它5-HT3受體拮抗劑每天口服和靜脈使用在應(yīng)用高度致吐化療方案和可導(dǎo)致遲發(fā)性惡心嘔吐的多日化療方案時，可選用阿瑞吡坦。在化療前1小時口服阿瑞吡坦125mg+5-HT3受體拮抗劑+地塞米松。開始化

12、療后第2-3天口服80mg阿瑞吡坦。,NCCN止吐指南(2009 V3)做出重要修改帕洛諾司瓊成為預(yù)防重度CINV首選止吐用藥(2A級推薦),,,,CINV預(yù)防方案,高度致吐化療方案 D1 —— 三聯(lián)療法 (阿瑞吡坦+5-HT3受體拮抗劑+DEX) ±勞拉西泮 D2-3 ——阿瑞吡坦+DEX中度致吐化療方案 D1 —— 二聯(lián)療法 (5-HT3受體拮抗劑+DEX) ±勞拉西泮

13、 D2-3 —— 三選一 (阿瑞吡坦 / DEX / 5-HT3受體拮抗劑)±勞拉西泮低度致吐化療方案 D1 —— 地塞米松、丙氯拉嗪、胃復(fù)安 ±苯海拉明 ±勞拉西泮,遲發(fā)性嘔吐處理的幾點共識,高劑量順鉑治療結(jié)束后應(yīng)再給予止吐治療至少3天第一代5-HT3受體拮抗劑單藥對順鉑引起的遲發(fā)性嘔吐無明顯療效第二代5-HT3受體拮抗劑帕洛諾司瓊對中致吐性化療藥物引起的遲發(fā)性嘔吐有效地塞米

14、松對遲發(fā)性嘔吐有肯定的療效(CR45%)地塞米松+5-HT3受體拮抗劑 > 單一5-HT3受體拮抗劑格拉司瓊或昂丹司瓊+地塞米松≈地塞米松單藥阿瑞吡坦+地塞米松提高療效(CR 68%)在具體情況下可采用地塞米松+胃復(fù)安或苯海拉明,沙利度胺預(yù)防化療誘導(dǎo)的延遲性惡心嘔吐 —Ⅱ期隨機單中心交叉對照研究劉云鵬，張敬東，滕月娥，張凌云，于萍，金波，趙明芳，石晶，劉世州，宋娜，李智中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,方法：

15、43例患者入組，41例可評價（95%） A組: 雷莫司瓊0.3mg及地塞米松 10mg化療前30分靜注；B組：A 組止吐方案+反應(yīng)停 150mg日二次口服，化療第1至5天和B-A組（化療第一周期止吐方案為B組，第二周期為A 組）,結(jié) 果,預(yù)期性嘔吐的預(yù)防,各類止吐藥療效均不理想關(guān)鍵在于預(yù)防 在第一次化療均采用最佳的止吐治療，以減少嘔吐發(fā)生行為干預(yù)療法放松/系統(tǒng)脫敏療法 音樂催眠/誘導(dǎo)聯(lián)想

16、 針灸 抗焦慮和鎮(zhèn)靜Alprazolam (阿普唑侖) ： 0.5-2mg 口服，tid，從治療前一天晚上開始Lorazepam (氯普唑侖)： 0.5-2mg 口服，治療前一 天晚上和治療當(dāng)天早上,多日化療止吐原則,推薦總原則(2B級推薦)對于持續(xù)3天的化療而言，化療前給予帕洛諾司瓊，可以代替每天給予的5-HT3受體拮抗劑在持續(xù)多天的化療中，重復(fù)使用帕洛諾司瓊0.25mg是安全的：增加劑量沒有

17、明顯增加不良反應(yīng)持續(xù)時間和程度（基于既往II期臨床曾使用90μg/kg(30倍FDA批準(zhǔn)的上市劑量)的劑量以及3個III期臨床使用0.75mg的劑量）。,高度致吐反應(yīng)延遲性惡心嘔吐d1前1h口服阿瑞吡坦125mg+5-HT3受體拮抗劑+DEXd 2-3給予阿瑞吡坦80mg/d+DEX,阿瑞吡坦,,MASCC 止吐指南(2008.3)多日順鉑化療止吐推薦,帕洛諾司瓊（0.25mg iv d1,3,5）+地塞米松 (推薦級別：MAS

18、CC:High ASCO:A),MASCC:腫瘤支持多國協(xié)作組織,CINV整體防治原則,重點是預(yù)防惡心/嘔吐，止吐藥應(yīng)在化療前給予對中高致吐性化療藥物引起的惡心/嘔吐可持續(xù)至治療后4天內(nèi)，這一時期均給予止吐關(guān)注。采用最大生物學(xué)效應(yīng)的最小劑量根據(jù)藥物的致吐性強弱同時結(jié)合患者特點來選擇制定止吐方案要考慮到有無其它引起惡心/嘔吐的情況：腸梗阻，前庭功能障礙，腦轉(zhuǎn)移，電解質(zhì)紊亂，高鈣血癥，高血糖，低鈉血癥，尿毒癥，合并用藥如阿片類藥