慢性心衰治療

1、慢性心力衰竭,,,,充血性心力衰竭,,E. Braunwald,,“心臟在足夠靜脈回流條件下， 心搏量不能滿足機(jī)體代謝需要， 或有賴于充盈壓升高的病理狀態(tài)”,心力衰竭的病因?qū)W,心力衰竭的病因,冠心病最常見高血壓特發(fā)性擴(kuò)張型心肌病肥厚型心肌病瓣膜性心臟病,危險(xiǎn)因素,左心室肥厚獨(dú)立于高血壓吸煙高脂血癥糖尿病,心力衰竭病因,292000人群中的統(tǒng)計(jì) (UK) 冠心病

2、 52% 特發(fā)性心肌病 13% 瓣膜疾病 10% 酒精性 4% 高血壓 4% 心房顫動(dòng) 3% 其它

3、 7% 不能肯定 10% (Eur. Heart J 2000),Framingham Study:,男性 女性心衰2年死亡率 37% 33%心衰6年死亡率 82% 67%,美國(guó)的統(tǒng)計(jì)資料：,4.8 mi

4、llion 1.5-2.0%每年有40-70萬新增病人每年25萬直接或間接死于心衰心衰住院費(fèi)用是用于所有惡性腫瘤費(fèi)用的2倍,,,,,,,,,影響心室功能的因素,,,心搏血量STROKE VOLUME,前負(fù)荷,收縮力,,,心排血量CARDIAC OUTPUT,心率,,,后負(fù)荷,慢性心力衰竭的病理生理,是心室重構(gòu)的結(jié)果 神經(jīng)內(nèi)分泌和細(xì)胞因子系統(tǒng)過度激活 RAAS：AgII，

5、ald SNS：NE 細(xì)胞因子(cytokine)：TNF-?，IL 其他：ET等,SNS激活去甲腎上腺素??,RAAS激活血管緊張素II ??,心肌肥厚, 凋亡, 缺血,心律失常, 纖維化,,,,,,心室重塑,心衰產(chǎn)生和進(jìn)展,血液動(dòng)力學(xué)的變化 (CI↓、LVEP↑),心力衰竭臨床癥狀的基礎(chǔ),,心室重構(gòu) (心室結(jié)構(gòu)、功能的變化),心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ),,心室重構(gòu),

6、是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。 包括：心肌細(xì)胞肥大、凋亡：胚胎基因和蛋白的再表達(dá)心肌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)量和組成的變化,臨床表現(xiàn)為：,心肌肌重、心室容量的增加和心室形狀的改變(橫徑增加→球狀),Colucci ws 1998,心肌損傷,自主神經(jīng)系統(tǒng)， RAAS，內(nèi)皮素, AVP炎癥細(xì)胞因子，氧化應(yīng)激，等過度活化,心臟功能↓,,阻斷 ACE，醛固酮, b 腎上腺素, AT1, ETA,

7、TNF-a, 等受體,,心臟肥大，心臟重構(gòu)，心肌細(xì)胞凋亡,,,,,,,＊,＊,急性(適應(yīng)性),心功能評(píng)分（NYHA）,新的心力衰竭分級(jí)方法,心臟結(jié)構(gòu)性病變 心力衰竭癥狀階段A： － －階段B： ＋ －階段C： ＋ ＋ 階段D：

8、＋ ＋階段A：高危病人階段D：終末期心力衰竭病人（需要特殊治療，例如機(jī)械循環(huán)裝置、 持續(xù)靜脈使用正性肌力藥物、 心臟移植或臨終關(guān)懷）。,ACC/AHA心力衰竭指南（2001）,心衰高危人群的定期心超檢查，有利于慢性心衰的早期診斷,,HT>5y/CAD/MI/心肌病等病史勞累性氣促/體力活動(dòng)能力 /夜間呼吸困難,HT>5y/CAD/MI/心肌病等病史無臨床癥狀,,心超檢

9、查,EF55mm收縮性心力衰竭,EF>45%舒張功能降低　E/A<1.0舒張性心功能不全,,,判斷心功能分級(jí)進(jìn)行規(guī)范的藥物治療,,,運(yùn)動(dòng)耐力運(yùn)動(dòng)試驗(yàn),運(yùn)動(dòng)時(shí)間及MET為運(yùn)動(dòng)耐力指標(biāo)基礎(chǔ)代謝需氧量＝1個(gè)MET 1個(gè)MET＝耗氧3.5mlO2/kg/min運(yùn)動(dòng)時(shí)同步測(cè)定氧攝取量 運(yùn)動(dòng)中最大氧攝取量(VO2max)為運(yùn)動(dòng)耐力指標(biāo) ★ VO2max 18ml/kg/min為低危 ★ VO2max=10

10、~18ml/kg/min為中危 高?；颊咝墓δ軆?chǔ)備差，一年內(nèi)死亡率70％,運(yùn)動(dòng)耐力6分鐘步行,方法安全、簡(jiǎn)便、易行6分鐘步行距離<300m者預(yù)后不良SOLVD 試驗(yàn)亞組分析 (隨診8個(gè)月) 6分鐘步行 距離長(zhǎng) 距離短 P死亡率

11、10.23% 2.99% 0.01心衰住院 22.16% 1.99% <0.0001,,,,,超聲心動(dòng)圖,最有價(jià)值的單項(xiàng)檢查：二維超聲心動(dòng)圖＋多普勒血流檢查。明確原發(fā)疾?。盒陌?、心肌或瓣膜判斷是收縮性還是舒張性功能不全LVEF<40% 收縮功能不良定量測(cè)定左室和右室容量、幾何形狀、厚度和運(yùn)動(dòng)情況定量測(cè)定心房、心包、瓣膜和血管結(jié)構(gòu),ACC/AHA心力衰竭指南（

12、2001）,腦鈉肽（BNP),血漿腦鈉肽(BNP) 是一種32個(gè)氨基酸的多肽,含有一個(gè)17氨基酸環(huán)。血漿腦鈉肽的主要來源是心室。作為心力衰竭病人病殘率和死亡率的生化標(biāo)志鑒別心力衰竭和其它急癥所致的呼吸困難血漿腦鈉肽水平 >100 pg/ml可作為心室功能異常或癥狀性心力衰竭的診斷依據(jù),ACC/AHA心力衰竭指南（2001）,腦鈉肽 (BNP) 對(duì)心力衰竭的診斷價(jià)值--是否存在心力衰竭,腦鈉肽 (BNP) 對(duì)心力衰竭的診

13、斷價(jià)值--心力衰竭與慢性阻塞性肺病的鑒別,腦鈉肽 (BNP) 對(duì)心力衰竭的診斷價(jià)值--心力衰竭嚴(yán)重程度,腦鈉肽 (BNP) 對(duì)心力衰竭的診斷價(jià)值--BNP與PCWP的關(guān)系,[ 心力衰竭的治療 ],心力衰竭治療的進(jìn)展包括：,急性重癥左心衰的救治 藥物 機(jī)械通氣支持 主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏 間斷靜-靜脈血液濾過術(shù) 慢性心力衰竭(CHF)的治療進(jìn)展

14、 目前的藥物治療臨床觀察 新藥臨床試驗(yàn) 起搏器治療 基因治療 細(xì)胞移植治療 手術(shù)以及心臟輔助裝置治療,急性左心衰的救治,1、病因處理: AMI----再血管化、溶栓、PCI(PTCA、支架)、CABG. 高血壓急癥---迅速控制血壓.2、個(gè)體化的用藥原則: 吸氧

15、 嗎啡 減輕心臟負(fù)荷 --- 體位、利尿劑、血管擴(kuò)張劑(硝酸 甘油、硝普鈉、烏拉地爾) 正性肌力藥 —— 多巴胺、西地蘭。,慢性心力衰竭治療,,,過去的10年間，CHF藥物治療有了很大進(jìn)展： 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），血管緊張素受體拮抗劑（ARB），β-阻滯劑和醛固酮拮抗劑，經(jīng)臨床循證醫(yī)學(xué)證實(shí)可以改善CHF的預(yù)后。 利尿劑、地高辛和硝酸鹽血管擴(kuò)張劑也經(jīng)部分臨床驗(yàn)證

16、，對(duì)CHF有效。,,,CHF的治療進(jìn)展,神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯劑,,延緩、阻止、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu),ACEI?-blocker細(xì)胞因子阻滯劑,,降低CHF死亡率、延長(zhǎng)生存時(shí)間(ACEI+B-blocker) + 改善臨床癥狀(利尿劑+地高辛+擴(kuò)血管藥物）,心力衰竭病人治療流程圖,,確定慢性收縮性心力衰竭的診斷(左室心腔增大，LVEF≤40%),去除或緩解基本病因和誘因(瓣膜性心臟病對(duì)手術(shù)治療作出評(píng)定)

17、(冠心病心絞痛或有存活心肌對(duì)血運(yùn)重建作出評(píng)定),判斷液體潴留情況,有液體潴留的癥狀和體征,無液體潴留的癥狀和體征,利尿劑,ACE抑制劑 (NYHA I～I(xiàn)V級(jí)),b-阻滯劑,(NYHA I～I(xiàn)V級(jí)),,(滴定至病情控制后長(zhǎng)期維持)(即肺部羅音消失、水腫消退、體重恒定),,,,,,CHF藥物治療的建議（中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管分會(huì).2002年）,心功能分級(jí) 治 療 建 議 NY

18、HA ?： 控制CHF危險(xiǎn)因素（高血壓、吸煙、嗜酒、血脂紊亂、糖尿?。?ACEINYHA Ⅱ： ACEI、利尿劑、β-阻滯劑、（地高辛）NYHA Ⅲ： ACEI、利尿劑、β-阻滯劑、地高辛NYHA Ⅳ： ACEI、地高辛、醛固酮拮抗劑（β-阻滯劑）

19、 中華心血管病雜志. 2002；30（1）：23,,,,,I II III IV,,,,,,,心臟移植,輔助裝置多巴酚丁胺,硝普鈉,血管擴(kuò)張劑利尿劑地高辛?阻滯劑（達(dá)利全）ACEI,,,Copernicus,Capricorn,心力衰竭的規(guī)范化治療,心力衰竭的常規(guī)治療:治療指南,全部收縮性心力衰竭

20、患者必需應(yīng)用ACEI，包括無癥狀性心力衰竭，LVEF<45%者，除非有禁忌證或不能耐受。,,ACE抑制劑：劑量和期限,起始劑量(mg) 目標(biāo)劑量(mg)卡托普利 6.25 3/d 25－50 3/d依那普利 2.5 1/d 10 2/d培哚普利

21、 2 1/d 4 1/d雷米普利 1.25 1/d 2.5－5 2/d苯那普利 2.5 1/d 5－10 2/d福辛普利 10 1/d

22、20－40 1/d西拉普利 0.5 1/d 1－2.5 1/d賴諾普利 2.5 1/d 5－20 1/d,,,,,ACE抑制劑：劑量和期限,起始劑量(mg) 目標(biāo)劑量(mg)卡托普利 6.25 3/d

23、25－50 3/d依那普利 2.5 1/d 10 2/d培哚普利 2 1/d 4 1/d雷米普利 1.25 1/d 2.5－5 2/d苯那普利 2.5

24、 1/d 5－10 2/d福辛普利 10 1/d 20－40 1/d西拉普利 0.5 1/d 1－2.5 1/d賴諾普利 2.5 1/d 5－20 1/d,,,,,ACE

25、抑制劑：劑量和期限,ACEI的劑量不根據(jù)患者癥狀是否改善來決定，只要患者能耐受，可一直增加到最大耐受量，一旦達(dá)到最大耐受量后，即長(zhǎng)期維持應(yīng)用。但不應(yīng)超過目標(biāo)劑量。,,?-阻滯劑,經(jīng)典三大臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)β-阻滯劑可以降低CHF患者的死亡率： carvedilol --- US Carvedilol Study 1993-1995 metoprolol ---- MERIT-HF

26、 1997-1998 bisoprolol ---- CIBIS-II 1995-1998,β受體阻滯劑治療慢性心衰臨床試驗(yàn)一覽,,輕度,輕中度,重度,(NYHA ?),(NYHA ?-Ⅱ),(NYHA Ⅱ -Ⅲ),(NYHA Ⅳ),CARMEN,CAPRICORN,COPERNICUS,達(dá)利全®,達(dá)利全®,達(dá)利全®,US Carvedilol

27、Program,達(dá)利全®比美托洛爾組,,COMET,達(dá)利全®,MERIT-HF美托洛爾,CIBIS Ⅱ比索洛爾,?受體阻滯劑治療心力衰竭,所有 慢性收縮性心衰，NYHA I～I(xiàn)V級(jí)患者，病情穩(wěn)定，無禁忌癥，均必須服用?受體阻滯劑?受體阻滯劑不能用于危重?fù)尵龋ㄐ桁o脈用藥，有體液潴留）從小劑量開始，2周倍增。改善常在2～3月后出現(xiàn)應(yīng)在ACE抑制劑，利尿劑（或地高辛）基礎(chǔ)上加用,? CNS 交感傳出沖動(dòng)增加,?

28、心臟交感活性,? 腎臟＋血管交感活性,b1受體,b2受體,a1受體,心肌肥厚 +死亡,擴(kuò)張, 缺血 + 心律失常,血管收縮鈉潴留,,,,,,,,,,,交感神經(jīng)活性,b1受體,b2受體,a1受體,心臟毒性,,,,,,,,,,,,,,,,美托洛爾比索洛爾,普萘洛爾布新洛爾,卡維地洛,ß-腎上腺素能受體阻滯劑的有益作用,用于心力衰竭治療的β阻滯劑的不同特點(diǎn),*抗氧化作用, 抗內(nèi)皮素作用，抗增生作用,,b1阻滯

29、 b2阻滯 a1阻滯 ISA 其它作用*,達(dá)利全++++++ +++- +++美托洛爾+++ ----比索洛爾+++ ----,? Cardiacoutput,? Renalblood flow,Sodiumretention,Worseningheart failure,,,,,,? blockade,Impact of

30、 Conventional ? Blockadeon Renal Blood Flow in HF,? Cardiacoutput,? Renalblood flow,Sodiumretention,Worseningheart failure,,,,,,? blockade,? blockade,? blockade,Impact of Carvedilol on Renal Blood Flow in HF,?-阻滯劑治

31、療心力衰竭的劑量Metoprolol 緩釋片12.5mgQd ? 200mg/Day (MERIT-HF)Bisoprolol 1.25mgQd ? 10mg/Day (CIBISII)Carvedilol(達(dá)利全） 3.125mgBid ? 50mg/Day （CAPRICORN，US Carvediol

32、 Program ， COPERNICUS),達(dá)利全(卡維地洛）b1 / b2選擇性約7倍；b1 / a1選擇性約2~3倍，具有中度血管擴(kuò)張作用。,?、?同時(shí)阻滯 ??阻滯劑開始的抑制反應(yīng) 抗氧化作用，為Vit E的1000倍 ?細(xì)胞因子不利作用，?凋亡起始治療或加量時(shí)，應(yīng)注意體位性低血壓，多為自限性，或減少利尿劑的劑量即可解決。,歷時(shí)最長(zhǎng)規(guī)模最大的慢性心力衰竭臨床試驗(yàn),COMET

33、研究 達(dá)利全®和美托洛爾歐洲研究,COMET研究目的COMET是為了論證：,達(dá)利全®與傳統(tǒng)的選擇性β1受體阻滯劑美托洛爾之間不同的藥理學(xué)特征是否能導(dǎo)致慢性心衰患者的生存差異,參與研究的組織機(jī)構(gòu),指導(dǎo)委員會(huì),PA Poole-Wilson (Chairman). K Swedberg, JGF Cleland, A Di Lenarda, P Hanrath, M Komadja, M Metra,

34、WJ Remme, C Torp-Pederson,安全監(jiān)督局,J Lubsen (Chairman), L Wilhelmsen, H Just,臨床事件評(píng)估委員會(huì),JGF Cleland, L Erhardt, WJ Remme,獨(dú)立數(shù)據(jù)分析中心,A Skene, A Charlesworth,發(fā)起單位,F. Hoffmann-La Roche GlaxoSmithKline,研究設(shè)計(jì),入選了3029例輕、中、重度心衰患者均

35、已接受包括ACE抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)心衰治療,輕、中、重度心衰患者,隨機(jī)化,,,,達(dá)利全®25mg bid (n=1511),美托洛爾50mg bid (n=1518),篩選期,劑量遞增期,劑量維持(約4-6年),主要入選4周標(biāo)準(zhǔn),接受標(biāo)準(zhǔn)治療的癥狀性慢性心衰（NYHA II―IV級(jí)）患者利尿劑治療≥2周入組前ACEI治療≥4周左室射血分?jǐn)?shù)≤35%入組前的2年內(nèi)因心血管疾病住院者,主要排除標(biāo)準(zhǔn),2月內(nèi)發(fā)生中風(fēng)、急性心肌梗死

36、活不穩(wěn)定性心絞痛者無法治療的瓣膜病或心率失?；加衅渌{生命的疾病存在β受體阻滯劑治療的禁忌癥心率＜60次／分SBP＜85mmHg房室傳導(dǎo)阻滯，除非已安置起搏器哮喘或慢性阻塞性肺病(COPD)病史不穩(wěn)定性胰島素依賴型糖尿病,主要終點(diǎn),所有原因死亡率所有原因死亡率或所有原因住院率,入組患者流程圖,隨機(jī)分組3029例,,,達(dá)利全®組1511例,接受藥物治療至少一片,美托洛爾組1518例,,,退出研究

37、,失訪,10例,3例,退出研究,失訪,18例,2例,COMET研究中目標(biāo)劑量的達(dá)利全®(50mg/天)和美托洛爾（100mg/天）對(duì)β1受體阻滯的程度相同,每日總劑量,,,,COMET研究中的目標(biāo)劑量,,增加美托洛爾劑量（直到200mg／天）對(duì)β1受體阻滯的程度并不相應(yīng)增加，也不可能產(chǎn)生更大的生存獲益,運(yùn)動(dòng)心率的變化比例（％）,Clin Pharmacol Ther 1994;55:329-37,入組日期入隨訪時(shí)間,基線

38、特征,達(dá)利全® （n=1511）,美托洛爾 （n=1518）,年齡（歲／均數(shù)）,性別（％男性／女性）,病因（特發(fā)性心臟疾?。ィ?心衰患病時(shí)間（月／均數(shù)）,心率（次／分）,收縮壓（mm Hg）,舒張壓（mm Hg）,NYHA分級(jí)（％）Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ級(jí),房顫／房撲（％）,糖尿?。ǎィ?61.6,62.3,79,80,51,54,42.6,42.2,81,81,126,126,77,77,48/48/3,49/47/4,21,19,

39、24,24,,主要終點(diǎn)死亡率,,,,美托洛爾,達(dá)利全®,危險(xiǎn)比0.83,95%可信區(qū)間0.74-0.93P=0.0017,時(shí)間（年）,死亡率（％）,主要終點(diǎn),,,達(dá)利全®,主要終點(diǎn),死亡率或所有原因住院率,年死亡率,死亡率,美托洛爾,95%可信區(qū)間,危險(xiǎn)比,512/151134%,P,600/151840%,8.3,1116/151174%,1160/151876%,0.94,0.740.93,0.

40、83,10.0,0.861.02,0.122,0.0017,不良事件及退出研究,,,達(dá)利全®,至少發(fā)生一次不良事件的患者至少發(fā)生一次心血管嚴(yán)重不良事件的患者,美托洛爾,77%57%,96%76%,762481,75%55%,94%74%,827483,至少發(fā)生一次嚴(yán)重不良事件的患者至少發(fā)生一次心血管不良事件的患者,因各種原因退出研究的患者除外死亡而退出研究的患者,1518,1511,心率,心率（次/分）,,

41、,,,,,,,,,,,,,,,,,豎線代表1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)誤,*,,,,,COMET-歷時(shí)最長(zhǎng)規(guī)模最大的慢性心力衰竭臨床試驗(yàn),,隨訪（病人年）,3,441,3,991,8,863,12,050,14,646,CIBIS-Ⅱ,MERIT-HF,SOLVD,ATLAS,COMET,總結(jié),COMET是第一個(gè)直接比較2個(gè)β受體阻滯劑對(duì)慢性心衰死亡率影響臨床研究　COMET隨訪了至少14000病人年，使其成為觀察時(shí)間最長(zhǎng)，規(guī)模最大的慢性心衰研究