上海cmc培訓(xùn) 藥物注冊的穩(wěn)定性研究 aapscpa cmc 研討會質(zhì)量， 監(jiān)管， 科學(xué)要求和策略

1、0,藥物注冊的穩(wěn)定性研究,AAPS/CPA CMC 研討會: 質(zhì)量， 監(jiān)管， 科學(xué)要求和策略2010年6月， 上海Stephen T. Colgan, Ph.D.,1,,謝謝你的邀請?jiān)诖嘶瘜W(xué)質(zhì)量控制研討會發(fā)言這是我第一次訪問中國我非常高興能在這里！,2,將討論的概念包括…..,穩(wěn)定性研究的科學(xué)和監(jiān)管目的與原料藥和制劑穩(wěn)定性項(xiàng)目相關(guān)的問題目前穩(wěn)定性方面的監(jiān)管指導(dǎo)(重點(diǎn)在注冊穩(wěn)定性上)穩(wěn)定性設(shè)計(jì)方案括號法和矩陣法其

2、他基于科學(xué)的測試方案臨床試驗(yàn)/上市審批/仿制藥和產(chǎn)品線擴(kuò)展的穩(wěn)定性研究,3,將討論的概念包括…..,妥當(dāng)使用外推以設(shè)定制劑的臨床使用周期和商業(yè)貨架期原料藥的再試驗(yàn)期與穩(wěn)定性相關(guān)的監(jiān)管問題新出現(xiàn)的穩(wěn)定性問題穩(wěn)定性相關(guān)的資源,4,帶回家的信息是,開展穩(wěn)定性研究出于多種目的支持臨床試驗(yàn)/上市審批/審批后變更確定過期日期和再試驗(yàn)期作為產(chǎn)品開發(fā)和了解產(chǎn)品的工具 確認(rèn)不同批次的質(zhì)量穩(wěn)定性的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo)在全球都是一致的， 但是

3、來自不同地區(qū)的監(jiān)管者有不同的預(yù)期。穩(wěn)定性問題表明了申請者在穩(wěn)定性上的理解不夠企業(yè)還可通過替代性的方法實(shí)現(xiàn)他們的穩(wěn)定性承諾,5,穩(wěn)定性研究的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo),對于臨床試驗(yàn)申請者來說穩(wěn)定性研究的開展就是確認(rèn)研究用藥在整個(gè)的使用周期/臨床試驗(yàn)中能滿足所有提出的特定指標(biāo)要求(EMA, FDA)保護(hù)病人雜質(zhì)可能帶有安全性問題為了保證研究用藥“接觸到患者”經(jīng)過多次降解以降低效力通過改變物理形態(tài)降低暴露（溶解)也在產(chǎn)品開發(fā)階段進(jìn)行穩(wěn)定

4、性研究以增加對產(chǎn)品的了解,穩(wěn)定性研究也可是產(chǎn)品開發(fā)/了解產(chǎn)品的工具,,穩(wěn)定性可用來檢出不穩(wěn)定的原料藥不同批次之間的差異性,7,穩(wěn)定性研究的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo),上市審批穩(wěn)定性檢測的目的（對于新的原料藥和制劑及新的劑型而言）是提供在多種環(huán)境因素的影響下， 如不同溫度， 濕度， 照明的條件， 原料藥或制劑隨時(shí)間變化如何改變的證據(jù)以建立該原料藥的再試驗(yàn)期或制劑的貨架期， 并建議儲藏條件.”ICH Q1A (R2), WHO,A Control

5、Strategy for Stability,,SR-QA: Stability Related Quality Attribute,Safe, efficacious, stable drug product,9,穩(wěn)定性研究的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo),上市后改變表明對質(zhì)量和穩(wěn)定性可能產(chǎn)生影響的改變前后的可比較的穩(wěn)定性檔案商業(yè)制劑的年度穩(wěn)定性“以確認(rèn)再試驗(yàn)期或過期日期” (ICH Q7A),加快穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表明不同批次之間的一致性 (第

6、一批黑色, 第二批紅色),結(jié)論: 這兩批原料藥即使在極端條件下也具有相同的穩(wěn)定性,11,穩(wěn)定性的監(jiān)管指南,國際協(xié)調(diào)大會 (ICH)Q1A: 新原料藥和新制劑的穩(wěn)定性檢測Q1B: 新原料藥和新制劑的光穩(wěn)定性檢測Q1C: 新劑型的穩(wěn)定性檢測Q1D: 括號法和矩陣設(shè)計(jì)Q1E: 評估穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在歐盟， 美國， 日本之后， 許多國家包括加拿大， 澳大利亞和瑞士都原則上遵循這些指南,12,其他穩(wěn)定性全球指南,世界衛(wèi)生組織

7、(2009)與ICH指南有很多類似之處適用于商業(yè)產(chǎn)品WHO 技術(shù)報(bào)告No. 953附件2 中不包括變化 (技術(shù)報(bào)告943包括: “藥物制備的規(guī)格” 附件6 “已獲批準(zhǔn)的產(chǎn)品資料變化指南”)東南亞國家聯(lián)盟(ASEAN)2004: 頒布了指南，因?yàn)镮CH/WHO指南中的條件不足以涵蓋大部分東南亞聯(lián)盟中各國的氣候條件.只包括了制劑,13,其他穩(wěn)定性全球指南,巴西: 2005年頒布指南中美洲國家: 就要出版 (2010)

8、危地馬拉, 薩爾瓦多, 洪都拉斯, 尼加拉瓜 和哥斯達(dá)維加與 ICH/WHO 指南的不同之處是第四區(qū)存貯溫度更高 (45 – 50 C)不允許替代性方法最多2 年臨時(shí)貨架期 中國: 中國藥典于2005年頒布。 2010年7月新版將生效檢測條件符合ICH QA1 (R2) 中對處于氣候二區(qū)國家的規(guī)定,穩(wěn)定性預(yù)期以支持上市后的變化(美國/歐洲),支持上市后變化的穩(wěn)定性數(shù)量取決于產(chǎn)品知識， 對流程的了解和變化的顯著程度如原料藥

9、的制造流程發(fā)生變化穩(wěn)定原料藥（API）: 1 批/3 個(gè)月長期和加快不穩(wěn)定原料藥（ API）: 3 批/6 個(gè)月長期和加快制劑成分的變化常規(guī)制劑/穩(wěn)定原料藥 : 2 批/6 個(gè)月長期和加速關(guān)鍵制劑/不穩(wěn)定原料藥: 3 批/6 個(gè)月長期和加速包裝的變化等同于或超過保護(hù)性包裝可能只需要作出提供穩(wěn)定性的承諾。 在某些情況下， 預(yù)期是3個(gè)月的穩(wěn)定性,15,穩(wěn)定性設(shè)計(jì),注冊穩(wěn)定性的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì):最少3批儲存于按照四個(gè)區(qū)劃分的特定

10、條件下在特定時(shí)間， 如0,3,6,9,12,18,24,36 個(gè)月,挑選若干計(jì)量單位進(jìn)行分析檢測 簡化設(shè)計(jì)的方案 (ICHQ1D) – 括號法和矩陣法允許靈活性以覆蓋多種實(shí)際情況在有科學(xué)依據(jù)的情況下可使用替代性的方法,16,穩(wěn)定性設(shè)計(jì),括號法在所有的時(shí)間點(diǎn)只檢測 的設(shè)計(jì)因素的極端樣品(如， 效力， 容器規(guī)格) 設(shè)計(jì)假設(shè)中間部分的樣品穩(wěn)定性不比兩端的差優(yōu)勢---簡化檢測風(fēng)險(xiǎn)---如果兩端穩(wěn)定性不同， 則用最糟情況確定中間部

11、分的貨架期.,T: 檢測樣品,17,穩(wěn)定性設(shè)計(jì),矩陣法檢測所有因素組合的分樣品優(yōu)勢 – 允許估計(jì)各因素(如效力， 容器規(guī)模) 的效果但是簡化了檢測次數(shù)風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果可能是更短的貨架期可能不能確定相互作用或不能得到統(tǒng)計(jì)學(xué)的支持 (如，如果各因素的降解率不同的話),T: 檢測樣品,18,穩(wěn)定性設(shè)計(jì),哪些因素可用矩陣法？效力 – 如相同 / 非常相近的配方容器規(guī)模批次生產(chǎn)流程和設(shè)備相同不同的包裝類型 (如瓶 / 透明罩板包裝)

12、 – 可能如這些因素中任一因素降解率不同就有風(fēng)險(xiǎn).減小風(fēng)險(xiǎn) –在時(shí)間點(diǎn)上矩陣在某些情況下， 建議進(jìn)行矩陣法或括號法設(shè)計(jì)之前先尋求監(jiān)管層的同意,19,穩(wěn)定性設(shè)計(jì),全面檢測對于所給定的藥物對所有批次在全時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行檢測,20,穩(wěn)定性設(shè)計(jì),2/3 矩陣所有組合的分樣品在所有時(shí)間點(diǎn)上檢測.在 0, 12, 36 – 進(jìn)行全面檢測(只有 21% 簡化),21,穩(wěn)定性設(shè)計(jì),1/3 矩陣所有組合的分樣品在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)檢測.在0, 12,

13、 36進(jìn)行全面檢測 - (42% 簡化),22,其他基于科學(xué)的檢測方案,在掌握大量流程知識并對流程了解的情況下， 穩(wěn)定性的科學(xué)和監(jiān)管目標(biāo)也可通過替代性檢測方案實(shí)現(xiàn)。 這可以通過與監(jiān)管者在藥品開發(fā)， 注冊或上市后通過協(xié)商實(shí)現(xiàn)。協(xié)商穩(wěn)定性方案一般限于ICH國家或ICH觀察員國家對于穩(wěn)定的原料藥:年度穩(wěn)定性批次的第一次分析點(diǎn)可以是一年(不在3, 6, 或9個(gè)月檢測)對于非常了解的產(chǎn)品:穩(wěn)定性測試應(yīng)包括那些與穩(wěn)定性相關(guān)的屬性如果含

14、水量從沒變過， 而且也不影響穩(wěn)定性，那么還測試含水量么？,23,產(chǎn)品線擴(kuò)展的穩(wěn)定性研究,產(chǎn)品線擴(kuò)展: 現(xiàn)有原料藥的新劑型如果原料藥已經(jīng)獲得上市批準(zhǔn)， 不需原料藥額外的穩(wěn)定性數(shù)據(jù) ICH Q1C (新劑型的穩(wěn)定性檢測)在備案時(shí)可接受6 個(gè)月加速 + 6 個(gè)月長期數(shù)據(jù) (3 批)The EMA/WHO/ASEAN 允許穩(wěn)定產(chǎn)品只有2個(gè)試點(diǎn)規(guī)模批次關(guān)鍵劑型或不穩(wěn)定原料藥要有3個(gè)批次,24,仿制藥的穩(wěn)定性研究,對于US 簡化新藥審批

15、來說:備案時(shí)要提供3 個(gè)月加速 + 3 個(gè)月長期數(shù)據(jù) (1 批)**Gary Buehler, OGD, FDA; AAPS 穩(wěn)定性研討會 (2007)對于美國之外的備案– 備案時(shí)要提供6 個(gè)月數(shù)據(jù) ( 2 或 3 批),25,設(shè)置貨架期,貨架期 “按照容器標(biāo)簽中定義的儲存條件下，預(yù)期制劑保持貨架期特定指標(biāo)（specification）的時(shí)間， ” [Q1A (R2)]“建議的栽試驗(yàn)期或貨架期不應(yīng)超過任何單一屬性的再試驗(yàn)期或貨

16、架期” (Q1E)潛在的限制貨架期的屬性包括:,26,設(shè)置貨架期,在支持外推中統(tǒng)計(jì)分析也很有用， 但并不總是必要的對于表現(xiàn)好/穩(wěn)定的化合物來說, Q1E 表明貨架期 (Y) 可估:Y = 可長至2X, 但不超過 X + 12 個(gè)月Y = 長至 1.5X, 但不超過 X + 6 個(gè)月 (冷藏)X = 長期數(shù)據(jù)覆蓋的時(shí)期,27,設(shè)置貨架期,外推: 使用已知數(shù)據(jù)推斷未來數(shù)據(jù)的做法.可在申請中提出，特別是在加速條件下沒有觀察

17、到顯著變化的情況下假設(shè)相同的變化趨勢在長期數(shù)據(jù)覆蓋的時(shí)期之外依然持續(xù)進(jìn)行合適與否取決于對變化趨勢了解的多少， 以及數(shù)學(xué)模型的合適程度，及相關(guān)數(shù)據(jù)的存在 外推的貨架期通常應(yīng)由長期數(shù)據(jù)再次確定.,28,貨架期估計(jì),ICH Q1E. 貨架期 / 再試驗(yàn)期 95% 置信區(qū)間首次交叉特定指標(biāo)（spec ）限值.,,29,貨架期估計(jì),重要的是記住置信區(qū)間是均值而非個(gè)別值.貨架期設(shè)置為我們預(yù)期（95%的置信區(qū)間）總平均結(jié)果符合特定指標(biāo)， 而不

18、是所有的個(gè)體結(jié)果我們應(yīng)預(yù)期到有一些偏差個(gè)體結(jié)果在估計(jì)的貨架期之前,30,貨架期估計(jì)的改進(jìn)工具(ASAP –加速穩(wěn)定性評估項(xiàng)目),片劑藥物， 儲存在60-cc HDPE 瓶中， 于40?C/75%RH條件下， 觀察到預(yù)測的 (虛線) 及試驗(yàn)降解水平 (符號)，目的是觀察藥片數(shù)目以及是否加入干燥劑,什么是加速穩(wěn)定性評估項(xiàng)目?-,加速穩(wěn)定性評估項(xiàng)目的模型與以下概念緊密相連 :一個(gè)等轉(zhuǎn)化率范例 (以彌補(bǔ)異類動(dòng)力)增加了濕度的阿列扭斯方

19、程式 (以彌補(bǔ)相對濕度對于反應(yīng)速率的效果),在考慮了以上兩個(gè)因素后， 貨架期預(yù)測反映了溫度， 濕度， 和包裝， 變得更為可靠,加速穩(wěn)定性評估項(xiàng)目模型: 校正了濕度的阿列紐斯方程式,ln k = ln A - Ea/(RT) + B(ERH),平衡相對濕度,1/(等轉(zhuǎn)化時(shí)間),碰撞頻率,激活能量,1.986 cal/deg,濕度敏感系數(shù),,,,,,,,主要的優(yōu)勢快速評估貨架期能夠在任何相關(guān)系數(shù)已知情況下預(yù)測K (T, RH)確

20、定包裝的影響貨架期的基礎(chǔ)是最低95%置信度.,加速穩(wěn)定性評估項(xiàng)目– 估計(jì)貨架期的改進(jìn)工具 (K Waterman, S Colgan; 監(jiān)管報(bào)告人, 2008年7、8月),33,結(jié)論: 加速的條件可用來準(zhǔn)確地預(yù)測不同儲存條件下的貨架期對不同降解機(jī)制的預(yù)測也是準(zhǔn)確的,穩(wěn)定性---相關(guān)的監(jiān)管問題,對于臨床試驗(yàn)來說制劑的建議貨架期不應(yīng)超過現(xiàn)有數(shù)據(jù)的最長時(shí)間建議30個(gè)月的貨架期只能在呈交了18個(gè)月的數(shù)據(jù)后才能批準(zhǔn)注意: 輝瑞

21、在臨床使用期方面的典型做法:有 >6 個(gè)月可接受數(shù)據(jù): 實(shí)際時(shí)間 + 18 個(gè)月 有 < 6個(gè)月可接受數(shù)據(jù):實(shí)際時(shí)間 + 12 個(gè)月 提供色譜圖 提供額外數(shù)據(jù) (支持性研究, 更長時(shí)間的穩(wěn)定性)呈交25C/60%RH條件下 24 個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以支持36個(gè)月15-25C: 提供加速穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)建議的雜質(zhì)水平?jīng)]有根據(jù),穩(wěn)定性相關(guān)監(jiān)管問題,對于歐盟上市審批*來自3.2.S.7 的兩個(gè)主要反對原因(共13 個(gè)主

22、要反對原因) 沒有結(jié)構(gòu)分析/降解產(chǎn)物的調(diào)查來自3.2.S.8的4個(gè)主要反對原因(19個(gè)主要反對原因)關(guān)于制劑的穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)不可靠/可行有關(guān)顏色發(fā)展的問題沒有充分根據(jù)在加速的條件下試驗(yàn)值顯著減少 32% 的考慮都與申請人呈交的數(shù)據(jù)不夠支持制劑的建議貨架期有關(guān)*JJ Borg et al; J Pharm Pharmaceutic Sci 12(2) 181-198, 2009. (52 上市審批申請?jiān)u估),穩(wěn)定性有關(guān)的監(jiān)管問

23、題,來自中國:提供額外數(shù)據(jù) (6 個(gè)月數(shù)據(jù)點(diǎn))提供在復(fù)雜應(yīng)力條件下穩(wěn)定性數(shù)據(jù)提供降解機(jī)制,37,對于當(dāng)前穩(wěn)定性指南/預(yù)期的想法,ICH Q1A 具體的列出了建立穩(wěn)定性所需要的合理的/實(shí)際的數(shù)據(jù)數(shù)量和類型允許靈活性以包括多種實(shí)際情況如果科學(xué)理由充分， 可使用替代性方法ICH (Q8, 9, 10) 鼓勵(lì)使用基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)的方法， 以實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新和持續(xù)改進(jìn)以上具體列出的靈活性也部分地被ICH指南的地區(qū)性解釋所抵消如果靈活性不是全

24、球普遍接受的話，供應(yīng)鏈物流將是個(gè)挑戰(zhàn),新出現(xiàn)的穩(wěn)定性問題/課題,可濾的和可萃取的將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)原則用于穩(wěn)定性科學(xué)挑選合適的包裝確認(rèn)穩(wěn)定性相關(guān)的材料屬性建議替代性方法滿足穩(wěn)定性承諾工業(yè)集團(tuán)在內(nèi)部分享穩(wěn)定性/降級信息,新出現(xiàn)的穩(wěn)定性問題/課題,在很多地區(qū)有這樣的預(yù)期， 即如果制劑中的原料藥制造發(fā)生變化， 即使能夠證明原料藥在理化指標(biāo)上依然相同， 還要生成并提供制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)如果原料藥被證明是等同的， 再要求提供制劑的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

25、就沒有科學(xué)意義對于企業(yè)來說， 這是個(gè)大問題， 而且昂貴這些數(shù)據(jù)不能保護(hù)患者,40,穩(wěn)定性資源,“藥物開發(fā)穩(wěn)定性測試手冊” Kim Huynh-Ba Editor, Springer Books (2009)AAPS 穩(wěn)定性重點(diǎn)小組Dilip Choudhury, 主席; Choudhury_Dilip@Allergan.com每2年舉辦穩(wěn)定性研討會舉辦與穩(wěn)定性相關(guān)的網(wǎng)上研討會(ex) PhRMA 穩(wěn)定性專家隊(duì)伍Tony

26、Mazzeo, 主席; tony.mazzeo@bms.com季度視頻會議 – 討論熱點(diǎn)話題,41,穩(wěn)定性資源,Kenneth C Waterman 和Stephen T Colgan “基于科學(xué)的設(shè)置固體制劑過期日期的方法” Regulatory Rapporteur監(jiān)管報(bào)告人, 7月/8月刊 (2008).,FIP 藥物科學(xué)2010年世界大會聯(lián)合AAPS 年會及博覽會2010年11月14-18美國路易斯安娜新奧

27、爾良,通過藥學(xué)的進(jìn)步改善全球衛(wèi)生的發(fā)展,會議主題,我們需要您的幫助以使新奧爾良會議取得成功 !瀏覽我們的網(wǎng)站: www.pswc2010.org,45,帶回家去的信息,出于多種原因進(jìn)行穩(wěn)定性研究以支持臨床試驗(yàn)/上市審批/上市后變更以決定過期日期和再試驗(yàn)日期作為產(chǎn)品開發(fā)和了解產(chǎn)品的工具確認(rèn)不同批次之間的質(zhì)量穩(wěn)定性科學(xué)和監(jiān)管的目標(biāo)一般都是全球一致的， 但是不同地區(qū)的監(jiān)管者有不同的預(yù)期。穩(wěn)定性問題表明申請者對穩(wěn)定性了解不夠

28、企業(yè)還可以通過替代性的方法兌現(xiàn)其穩(wěn)定性承諾,46,鳴謝,Chi-wan ChenRoger NosalRob TimpanoCharles TongMark WhitlockYihong QiuAAPS/CPA,47,Possible Back-ups,,時(shí)間常數(shù) vs. 等轉(zhuǎn)化率方法,低溫,高溫,等轉(zhuǎn)化,,,時(shí)間常數(shù),,,特定指標(biāo),ICH 長期存儲條件,1區(qū): 21 C; 45% RH2區(qū): 25 C; 60% RH