esmo腫瘤微環(huán)境新進(jìn)展ppt課件

1、2016 ESMO腫瘤微環(huán)境新進(jìn)展：Challenging The Standards,醫(yī)科院腫瘤醫(yī)院李峻嶺 教授 腫瘤內(nèi)科,2016 ESMO腫瘤微環(huán)境新進(jìn)展：Challenging The Standards,2016 ESMO腫瘤微環(huán)境新進(jìn)展：Challenging The Standards,一線治療新標(biāo)準(zhǔn),,2016年6月歐盟批準(zhǔn)：貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼用于有EGFR突變的不可切除的晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性非鱗狀

2、非小細(xì)胞肺癌成年患者的一線治療,2016 ESMO NSCLC Guideline突變型IV期非鱗癌的治療推薦A+T（1A類證據(jù)）,,Novello S, et al. Ann Oncol 2016; 27(Supple 5):v1-v27.,挑戰(zhàn)一：EGFR突變?nèi)巳褐忻庖邌嗡幹委熌芊裉魬?zhàn)EGFR-TKI成為突變患者一線治療的新貴？,已切除肺腺癌患者中PD-L1的表達(dá)與EGFR突變呈顯著負(fù)相關(guān),PD-L1表達(dá)與EGFR突變呈負(fù)相關(guān)

3、，無論界值為1%、5%還是50%，這種負(fù)相關(guān)性都達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平(P=0.001、P<0.001、P<0.001)PD-L1表達(dá)的H評分(P<0.001)和免疫評分(P=0.002)也與EGFR突變呈顯著的負(fù)相關(guān)性,Huynh TG, et al. J Thorac Oncol 2016; 11(11):1869-1878.,二線治療：PD-1抑制劑 PK 多西他賽,Herbst RS, et al. Lance

4、t 2016; 387(10027):1540-1550.Borghaei H, et al. N Engl J Med 2015; 373(17):1627-1639.,EGFR突變型人群中免疫治療相比化療無獲益,一線治療新標(biāo)準(zhǔn),免疫單藥挑戰(zhàn)失敗,一線治療新標(biāo)準(zhǔn),挑戰(zhàn)二：PD-L1≥5%的人群免疫單藥治療能否挑戰(zhàn) 化療成為新標(biāo)準(zhǔn)？,CheckMate 026：研究設(shè)計(jì),Socinski MA, et al. 2016 ESMO A

5、bstract LBA7.,CheckMate 026：主要研究終點(diǎn)陰性結(jié)果(在PD-1+ ≥5%中根據(jù)IRRC評估PFS和OS),HR=1.15 (95% CI; 0.91, 1.45), P=0.2511,Socinski MA, et al. 2016 ESMO Abstract LBA7.,CheckMate 026： PFS以及OS亞組分析(所有隨機(jī)患者),Socinski MA, et al. 2016 ESMO Abs

6、tract LBA7.,一線治療新標(biāo)準(zhǔn),Nivolumab挑戰(zhàn)失敗,,CheckMate 026：總結(jié)與結(jié)論Nivolumab較化療未達(dá)到優(yōu)效性PFS的主要終點(diǎn)兩組OS相似，且均較歷史對照更優(yōu),一線治療新標(biāo)準(zhǔn),EGFR突變型,晚期NSCLC,EGFR-TKI仍是標(biāo)準(zhǔn)，A+T可進(jìn)一步提高療效,PD-L1 >50%,PD-L1 <50%,,,挑戰(zhàn)三：PD-L1≥50%的人群免疫單藥治療 PK 化療,EGFR野生型,KEY

7、NOTE 024：Pembro vs. 含鉑化療,主要終點(diǎn)：PFS (RECIST v1.1 盲態(tài)下獨(dú)立中心評估)次要終點(diǎn)：OS、ORR、安全性探索性分析：DOR,Reck M, et al. 2016 ESMO Abstract LBA8.,KENOTE-024：PFS & OS顯著提升,Reck M, et al. 2016 ESMO Abstract LBA8.,KEYNOTE 024：治療相關(guān)不良反應(yīng)顯著低于化療,R

8、eck M, et al. 2016 ESMO Abstract LBA8.,一線治療新標(biāo)準(zhǔn),EGFR突變型,晚期NSCLC,EGFR-TKI仍是標(biāo)準(zhǔn)，A+T可進(jìn)一步提高療效,PD-L1 >50%,PD-L1 <50%,,EGFR野生型,,非鱗癌標(biāo)準(zhǔn)：A+化療,鱗癌標(biāo)準(zhǔn)：化療,,Pembrolizumab挑戰(zhàn)單純化療成功！,中國晚期非鱗NSCLC野生型亞組一線治療的PFS/OS結(jié)果貝伐珠單抗聯(lián)合化療顯著優(yōu)于其他化療

9、,Zhou CC, et al. Presented at 2014 CMSTO & APLCC.Yang CH, et al. Presented at 2010 ESMO. Wu YL, et al. Lancet Oncol 2013; 14:777-786.,挑戰(zhàn)四：中國野生型非鱗NSCLC中PD-L1≥50%的人群Pembrolizumab 能否挑戰(zhàn) 貝伐珠單抗+化療成為新標(biāo)準(zhǔn)？,*假設(shè)中國人群使用Pembro

10、療效和歐美人群相同,～19%,～81%,,Pembro：非鱗癌的獲益不如鱗癌,Reck M, et al. 2016 ESMO Abstract LBA8.,KENOTE-024：PFS亞組分析,*依舊假設(shè)Keynote024種非鱗癌人群獲益等同總?cè)巳?Pembro單藥 PK 貝伐珠單抗+化療：ORR相似,Double,Reck M, et al. 2016 ESMO Abstract LBA8.Zhou CC, et al. J C

11、lin Oncol 2015; 33:2197-2204.,*依舊假設(shè)Keynote024種非鱗癌人群獲益等同總?cè)巳?Pembro單藥 PK 貝伐珠單抗+化療：進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),野生型人群中貝伐珠單抗降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的獲益更大,Reck M, et al. 2016 ESMO Abstract LBA8.Zhou CC, et al. Presented at 2014 CMSTO & APLCC.,Pembro單藥 PK 貝伐珠單抗+

12、化療：死亡風(fēng)險(xiǎn),Reck M, et al. 2016 ESMO Abstract LBA8.Zhou CC, et al. Presented at 2014 CMSTO & APLCC.,野生型人群中兩者降低死亡風(fēng)險(xiǎn)相似,一線治療新標(biāo)準(zhǔn),EGFR突變型,中國晚期NSCLC,EGFR-TKI仍是標(biāo)準(zhǔn)，A+T可進(jìn)一步提高療效,PD-L1 >50%,PD-L1 <50%,,,EGFR野生型(非鱗),Pembro和

13、A+化療療效相似,但是……仍需考慮安全性可使用人群國內(nèi)獲得可及性,Pembro單藥 PK 貝伐珠單抗+化療：安全性,Reck M, et al. 2016 ESMO Abstract LBA8.Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.,截止日期：2016年5月9日,,Pembro安全性更優(yōu),需要排除使用安維汀鱗癌 咯血/咳血 ≥2 級治療前3個(gè)月內(nèi)有明顯咯血病史(每

14、次發(fā)作≥ 2.5 mL 鮮血),A+化療 使用人群標(biāo)準(zhǔn),主要入組標(biāo)準(zhǔn)初治IV期NSCLC，組織學(xué)不限PD-L1 TPS≥50%ECOG PS 0-1EGFR突變/ALK基因重排陰性無未經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移無需要系統(tǒng)治療的自身免疫性疾病,KEYNOTE-024,Pembro單藥 PK 貝伐珠單抗+化療：可使用人群,A+化療 可使用人群更廣,最終適用免疫治療的野生人群約占20%,Pembro單藥 PK 貝伐珠單抗+化療：可獲得性,P

15、DL1表達(dá)檢測試劑盒 已獲FDA批準(zhǔn)及CE認(rèn)證的伴隨診斷方式：PD-L1 IHC 22C3pharmDx (Dako) 國內(nèi)難以獲得Pembrolizumab港版Keytruda: 33000 RMB /100mg ，使用10個(gè)月需 RMB,Reck M, et al. 2016 ESMO Abstract LBA8.Garon EB, et al. N Engl J Med 2015; 372:

16、2018-2028.Herbst RS, et al. 2016 ASCO Abstract 3030.,,92萬,貝伐珠單抗贈(zèng)藥方案：惠及更多患者,Roche Data on file.,A+化療 價(jià)格親民,一線治療新標(biāo)準(zhǔn),EGFR突變型,中國晚期NSCLC,EGFR-TKI仍是標(biāo)準(zhǔn)，A+T可進(jìn)一步提高療效,PD-L1 >50%,EGFR野生型(非鱗),A+化療仍是標(biāo)準(zhǔn),Pembro ≈ A+化療,Pembro和A+化療療

17、效相似，但A+化療可及性更優(yōu),PD-L1 <50%,2016 ESMO腫瘤微環(huán)境新進(jìn)展：Challenging The Standards,挑戰(zhàn)五：二線治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑 PK 化療,,OAK：Atezolizumab PK 多西他賽二線治療 – 研究設(shè)計(jì),主要終點(diǎn) (前850例入組患者)OS (ITT)OS (PD-L1表達(dá)≥1% [TC或IC]次要終點(diǎn)：ORR、PFS、DOR、安全性,Barlesi F, et

18、 al. 2016 ESMO Abstract LBA44.,OAK：Atezo顯著提高OS，ITT(N=850),a 未分層HRBarlesi F, et al. 2016 ESMO Abstract LBA44.,OS, PD-L1表達(dá)≥1%(TC或IC)TC1/2/3或IC1/2/3; 55% 患者,OS, PD-L1表達(dá)<1%(TC和IC)TC0和IC0; 45% 患者,OS, PD-L1表達(dá)≥50%(TC)或≥10

19、%(IC)TC3或IC3; 16% 患者,Barlesi F, et al. 2016 ESMO Abstract LBA44.,OAK：無論P(yáng)D-L1表達(dá)高低，OS都能獲益,OAK：組織類型亞組，鱗癌，非鱗癌均可獲益OS,a 未分層HR，b P值僅用于表述目的組織類型來自eCRFBarlesi F, et al. 2016 ESMO Abstract LBA44.,OAK：兩組發(fā)生率相差>5%的所有不良事件,Barlesi

20、 F, et al. 2016 ESMO Abstract LBA44.,OAK研究小結(jié),OAK是首個(gè)PD-L1抗體的III期研究Atezolizumab改善所有患者的OS無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何均觀察到OS獲益Atezolizumab耐受性良好，安全性特征優(yōu)于多西他賽，免疫介導(dǎo)的不良事件發(fā)生率低,Barlesi F, et al. 2016 ESMO Abstract LBA44.,抗PD1/PDL1治療復(fù)治NSCLC的II

21、I期研究療效匯總,1. Borghaei H, et al. 2016 ASCO Abstract 9025. 2. Brahmer J, et al. N Engl J Med 2015; 373(2):123-135.3. Borghaei H, et al. N Engl J Med 2015; 373(17):1627-1639. 4. Baas P, et al. 2016 ASCO Abstract 9015.5. He

22、rbst RS, et al. Lancet 2016; 387(10027):1540-1550. 6. Barlesi F, et al. 2016 ESMO Abstract LBA44.,挑戰(zhàn)六：二線治療抗血管生成藥物聯(lián)合化療,,2016ESMO Abstract :抗血管生成在NSCLC二線的薈萃分析,Remon Masip J, et al. 2016 ESMO Abstract 1275P.,META匯總：PFS和OS

23、均能顯著獲益,Remon Masip J, et al. 2016 ESMO Abstract 1275P.,ULTIMATE提出了每周紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗作為晚期非鱗NSCLC患者二、三線治療的新治療選擇,Alexis B, et al. ASCO 2016 Abstract 9005.,貝伐珠單抗：一線治療的療效優(yōu)于二線治療,*為TTP數(shù)值，此外全部為PFS數(shù)據(jù); **為培美曲塞+貝伐珠單抗方案; ***為培美曲塞+奧沙利鉑+貝伐珠

24、單抗方案Sandler A, et al. N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1227-1234.3. Crino L, et al. Lancet Oncol 2010; 11:733-740. 4. Lynch TJ, et al. J Thorac Oncol 2014; 9:1332-1339.5. Mok

25、 TS, et al. Asia Pac J Clin Oncol 2011; 7(Suppl 2):4-12. 6. Tsai CM, et al. J Thorac Oncol 2011; 6:1092-1097.7. Zhou CC, et al. Clin Transl Oncol 2014; 16:463-468. 8. Zhou CC, et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204.9. A

26、djei AA, et al. J Clin Oncol 2009; 28:614-619.,后線治療新標(biāo)準(zhǔn)：小結(jié),貝伐珠單抗聯(lián)合化療一線治療的療效優(yōu)于二線治療免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)成為晚期NSCLC二線的治療新標(biāo)準(zhǔn)，在PD-L1高表達(dá)人群中獲益更大,Atezolizumab挑戰(zhàn)成功！,后線治療：,2016 ESMO腫瘤微環(huán)境新進(jìn)展：Challenging The Standards,KEYNOTE-021G：研究設(shè)計(jì)非鱗野生一線化

27、療±Pembro,Soria JC. Presented at 2016 ESMO.,Pembro+化療 PK 貝伐珠單抗+化療：ORR,Pembro + 化療較單藥化療的ORR幾乎翻倍PD-L1陰性和PD-L1陽性患者都有ORR顯著獲益,Soria JC. Presented at 2016 ESMO.,Pembro+化療 PK 貝伐珠單抗+化療：PFS & OS,對照組PFS數(shù)據(jù)優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)，人群高度優(yōu)選

28、BEYOND野生人群PFSHR 0.33, 95% CI 0.21-0.53,OS,對照組OS數(shù)據(jù)優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)，人群高度優(yōu)選BEYOND野生人群OSHR 0.57, 95% CI 0.36-0.89,Soria JC. Presented at 2016 ESMO.,腫瘤微環(huán)境：抗血管生成 與 免疫治療的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”,VEGF調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，抑制腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，形成一個(gè)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境,MDSC=髓源性

29、抑制細(xì)胞；iDC=未成熟樹突狀細(xì)胞matDC=成熟的樹突狀細(xì)胞；TAM=腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞T-reg=T調(diào)節(jié)細(xì)胞；iMC=未成熟髓系細(xì)胞Ott PA, et al. Front Oncol 2015; 5:202.,JVDF（I期）：雷莫蘆單抗聯(lián)合Pembrolizumab,1a期: DLT評估 (n=6-12),主要終點(diǎn): 安全性, 耐受性次要終點(diǎn): PK,Schedule 1: 胃癌/GEJ, 膽管癌 3+3 設(shè)計(jì) (n=3

30、-6)Ram 8 mg/kg, D1,8Pembro 200 mg fixed, D1Both IV 每3周,1b期: 隊(duì)列擴(kuò)展 (n=155),主要終點(diǎn): 安全性和耐受性次要終點(diǎn): PK及初步療效探索性終點(diǎn): 生物標(biāo)志物和免疫原性,中期分析,Schedule 2: 胃癌/GEJ, NSCLC, UC3+3 設(shè)計(jì) (n=3-6)Ram 10 mg/kg, D1Pembro 200 mg fixed, D1Both I

31、V 每3周,隊(duì)列A: 15 Gastric/GEJ (2nd-3rd Line)隊(duì)列A1: 25 BTC (2nd-3rd Line)隊(duì)列A2: 25 Gastric/GEJ (1st Line),隊(duì)列B: 15 Gastric/GEJ (2nd-3rd Line)隊(duì)列C: 25 NSCLC (2nd-4th Line)隊(duì)列D: 25 UC (2nd-4th Line)隊(duì)列E: 25 NSCLC (1st Line),Herb

32、st, et al. 2016 ASCO, abstract 3056. NCT02443324,JVDF：NSCLC患者療效,腫瘤緩解,腫瘤緩解隨時(shí)間變化,Herbst, et al. 2016 ASCO, abstract 3056. NCT02443324,IMpower150：Atezolizumab±貝伐珠單抗治療晚期非鱗NSCLC的III期研究,NCT02366143,NSCLC治療新標(biāo)準(zhǔn)總結(jié),EGFR突變型,中