神經(jīng)病理性疼痛治療新進(jìn)展ppt課件

1、神經(jīng)病理性疼痛治療新進(jìn)展,1,神經(jīng)病理性疼痛定義,周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)或繼發(fā)性損害或功能障礙引起的疼痛。 幾種解釋 神經(jīng)病理性疼痛 神經(jīng)源性疼痛 神經(jīng)性疼痛 神經(jīng)痛,2,神經(jīng)病理性疼痛的流行病學(xué),神經(jīng)病理性疼痛在人群中大約占3% 。歐洲成年人大約5個(gè)人中有1個(gè)有慢性疼痛。大約25%的糖尿病患者有神經(jīng)病理性疼痛，其中1型糖尿病54%，2型糖尿病45% 。大約25-50%

2、的帶狀皰疹患者遺留皰疹后神經(jīng)痛。,3,美國(guó)神經(jīng)病理性疼痛的流行病學(xué),Managing Neuropathic Pain. J Am Osteopath Assoc. 2007 Nov;107(10 Suppl 6):E.,1,周圍神經(jīng)痛的病因,代謝 創(chuàng)傷缺血 中毒遺傳 感染壓迫 免疫介導(dǎo),周圍神經(jīng)損傷,疼痛,5,周圍神經(jīng)痛的特點(diǎn),發(fā)作方式：自發(fā)性痛播散性： 牽涉痛、

3、潛伏痛疼痛性質(zhì)：燒灼樣、觸電樣疼痛發(fā)作時(shí)間：持續(xù)性或發(fā)作性誘發(fā)因素：各種機(jī)械、溫度刺激可誘發(fā)敏感化： 伴癢感或痛覺過(guò)敏、超敏伴隨癥狀：痛區(qū)麻木、痛覺減退 差異性： 不同患者，特征有不同組合,6,周圍神經(jīng)病理性疼痛機(jī)制,周圍機(jī)制中樞機(jī)制,7,周圍機(jī)制,異常（異位）神經(jīng)元放電損傷軸索的再增生發(fā)芽 （如殘端瘤、糖尿病周圍神經(jīng)?。┡cNa+通道有關(guān)小神經(jīng)元的PN3通道可能有關(guān)病理性纖維聯(lián)系傷害性感受

4、器超敏（糖尿病鼠）交感神經(jīng)系統(tǒng)的影響周圍神經(jīng)炎,8,交感神經(jīng)與感覺神經(jīng),周圍神經(jīng)損傷后交感神經(jīng)發(fā)芽增生進(jìn)入DRGMcLachlan結(jié)扎坐骨神經(jīng)后21天發(fā)現(xiàn)血管周圍去甲腎上腺素能交感神經(jīng)芽生進(jìn)入DRG，在直徑較大的神經(jīng)元周圍形成籃狀結(jié)構(gòu)Chung等發(fā)現(xiàn)神經(jīng)發(fā)芽增生進(jìn)入DRG的交感神經(jīng)在第3天出現(xiàn)，20天后逐漸減少發(fā)芽增生的機(jī)制不清，可能與局部多種細(xì)胞因子和營(yíng)養(yǎng)因子有關(guān),9,周圍神經(jīng)炎,周圍神經(jīng)損傷后：DRG緩激肽受體表達(dá)

5、DRG炎性細(xì)胞浸潤(rùn)神經(jīng)干及DRG中肥大細(xì)胞激活,10,中樞機(jī)制,中樞超敏脊髓結(jié)構(gòu)重組皮層結(jié)構(gòu)重組抑制性通路功能下降,11,神 經(jīng) 損 傷,功能改變,組織學(xué)改變,中樞致敏,中樞神經(jīng)元過(guò)敏,脊髓后角內(nèi)一級(jí)傳入神經(jīng)纖維的重組,非傷害性刺激導(dǎo)致傷害感受神經(jīng)元的活動(dòng),抑制性中間神經(jīng)元的損傷,神經(jīng)源性疼痛,,,,,,,,,,,,,,,周圍神經(jīng)損傷后脊髓水平（后角）功能和結(jié)構(gòu)改變示意圖,1,,神 經(jīng) 損 傷,異位放電,傷害感受

6、器致敏,神經(jīng)纖維相互作用,C纖維活動(dòng)增強(qiáng),EAA釋放,NMDA受體活動(dòng),細(xì)胞內(nèi)Ca++增多,蛋白激酶C活動(dòng),膜蛋白結(jié)構(gòu)調(diào)整,過(guò)度刺激導(dǎo)致興奮毒性,抑制性中間神經(jīng)元功能下降,節(jié)段性抑制性控制功能下降,脊髓后角神經(jīng)元過(guò)敏化,SP嵌入NKI受體,EAA嵌入不良代謝受體,NO激酶活動(dòng),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,13,周圍神經(jīng)疾病或損傷所致的神經(jīng)病理性疼痛是近幾年的研究熱點(diǎn)。目前基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究表明周圍神經(jīng)損傷后，其疼痛的產(chǎn)生機(jī)

7、制可能是多種機(jī)制。包括周圍神經(jīng)、脊髓和腦共同作用的結(jié)果。,14,中樞痛定義,國(guó)際疼痛學(xué)會(huì)（IASP）：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變或功能失調(diào)所引起的疼痛。,15,可能導(dǎo)致中樞痛的疾病,腦、脊髓的血管損傷（如：丘腦痛）多發(fā)性硬化外傷性腦、脊髓損傷脊髓空洞癥腫瘤、炎癥癲癇帕金森氏病,16,急性組織損傷,,急性疼痛,神經(jīng)系統(tǒng)可塑性改變,慢性疼痛,,正常恢復(fù),疼痛消失,藥物治療,自發(fā)痛 牽涉痛 痛覺過(guò)敏 痛覺超敏 疼痛異

8、化 感覺異常 精神心理?yè)p害,,,,,,,,,,神經(jīng)微創(chuàng)介入治療,,神經(jīng)病理神經(jīng)生化神經(jīng)電生理,神經(jīng)病理性疼痛和疼痛敏感化過(guò)程,,,超前鎮(zhèn)痛,術(shù)后鎮(zhèn)痛,疾病和治療因素,17,疼痛敏感化機(jī)制與臨床表現(xiàn),自發(fā)性沖動(dòng)增加：自發(fā)性疼痛感受野增大：牽涉痛對(duì)傷害性刺激的反應(yīng)增強(qiáng)：痛覺過(guò)敏反應(yīng)閾值降低：痛覺超敏疼痛認(rèn)知異常：疼痛異化自主神經(jīng)系統(tǒng)異常：心理及精神障礙,,18,各

9、種神經(jīng)病理性疼痛患病數(shù),19,神經(jīng)病理性疼痛的診斷,病史全身神經(jīng)系統(tǒng)和局部檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 圖象檢查、化驗(yàn)血、尿、便、腦脊液、微生物、抗體、可能的毒物 電生理檢查：肌電圖、神經(jīng)傳導(dǎo)速度、異位及自發(fā)放電皮膚和神經(jīng)纖維活檢神經(jīng)影像學(xué)檢查神經(jīng)功能評(píng)估,20,神經(jīng)病理性疼痛的常見類型,周圍性神經(jīng)病性痛 三叉神經(jīng)痛 舌咽神經(jīng)痛皰疹后神經(jīng)痛坐骨神經(jīng)痛急性或慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病 酒精性多發(fā)神經(jīng)病 化

10、療引起的多發(fā)神經(jīng)病 復(fù)雜性區(qū)域痛綜合征 嵌壓性神經(jīng)?。ㄈ纾蠊芫C合征） HIV感覺神經(jīng)病 醫(yī)源性神經(jīng)痛（如，乳房切除術(shù)后痛或開胸手術(shù)后痛） 腫瘤壓迫或浸潤(rùn)神經(jīng) 營(yíng)養(yǎng)缺陷相關(guān)性神經(jīng)病 痛性糖尿病性神經(jīng)病 幻肢痛 放療后神經(jīng)叢病 神經(jīng)根?。i、胸或腰骶） 毒物接觸相關(guān)性神經(jīng)病 創(chuàng)傷后神經(jīng)痛,中樞性神經(jīng)病性痛 卒中后疼痛多發(fā)性硬化相關(guān)性疼痛 帕金森病相關(guān)性疼痛 創(chuàng)傷后脊髓損傷性疼痛

11、脊髓空洞癥缺血后脊髓病壓迫性脊髓病 HIV脊髓病 放射后脊髓病,21,神經(jīng)病理性疼痛的特殊性質(zhì),與刺激無(wú)關(guān)癥狀 -病人描述,自發(fā)性疼痛 (休息尤其夜晚加重) 持續(xù)性灼痛 間歇性刺痛 電擊樣、跳動(dòng)樣疼痛等感覺異常(paresthesias) －皮膚上無(wú)客觀原因異常感覺 感覺遲鈍(dysesthisias) －在皮膚麻木區(qū)感到疼痛 (很難受),與刺激有關(guān),在檢查期間引出,痛覺超敏 (Allodyn

12、ia) －對(duì)正常無(wú)痛刺激感到疼痛痛覺過(guò)敏 (Hyperalgesia) －對(duì)疼痛剌激反應(yīng)增高或持久劇痛 不同患者，以上特征有不同組合,22,神經(jīng)病理性疼痛診治的專家共識(shí) 中華內(nèi)科雜志2009；48（6）：526-528,神經(jīng)病理性疼痛的非藥物治療,物理及康復(fù)治療心理治療介入治療病因治療,23,微創(chuàng)或手術(shù)治療,神經(jīng)阻滯或/和營(yíng)養(yǎng)治療神經(jīng)毀損神經(jīng)減壓神經(jīng)調(diào)制功能神經(jīng)外科治療,24,神經(jīng)病理性疼痛藥

13、物治療,New and Emerging Treatment Options for Neuropathic Pain. Am J Manag Care. 2006 Jun;12(9 Suppl):S269-278.,1,鎮(zhèn)痛藥物治療,非甾體鎮(zhèn)痛藥物 1. 作用于炎癥過(guò)程兩個(gè)終末環(huán)節(jié)之一。 2.對(duì)于神經(jīng)痛和中度以上的疼痛作用不佳。 3.其抑制COX的副作用不利于長(zhǎng)期服用。阿片類鎮(zhèn)痛藥物 既釋的阿

14、片藥物因其成癮性不利于長(zhǎng)期服用。 控釋的阿片藥物可以用于非癌癥疼痛。神經(jīng)調(diào)理性鎮(zhèn)痛藥加巴噴丁、曲馬多、馬來(lái)酸氟吡叮、抗抑郁藥物、離子通道阻滯劑,26,神經(jīng)病理性疼痛藥物治療,抗抑郁藥：三環(huán)類抗抑郁藥(如阿米替林、氯丙咪嗪、去甲丙咪嗪、丙咪嗪) 5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(如文拉法辛、度洛西汀) 能減輕神經(jīng)病理性疼痛的證據(jù)較多。而選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑對(duì)神經(jīng)病理性疼痛有效的證據(jù)較少。,神經(jīng)病理性疼

15、痛診治的專家共識(shí) 中華內(nèi)科雜志2009；48（6）：526-528,27,神經(jīng)病理性疼痛藥物治療,抗癲癇藥： 抗癲癇藥可以減輕神經(jīng)病理性疼痛 卡馬西平是三叉神經(jīng)痛的一線用藥，奧卡西平作為源自于卡馬西平的新型抗癲癇藥物也有部分證據(jù)表明有效。 加巴噴丁和普瑞巴林治療痛性糖尿病性神經(jīng)病和皰疹后神經(jīng)痛有效證據(jù)更多。 丙戊酸鹽、拉莫三嗪和托吡酯等其他抗癲癇藥對(duì)神經(jīng)病理性疼痛也有一定療效。,神經(jīng)病理性疼痛診治的

16、專家共識(shí) 中華內(nèi)科雜志2009；48（6）：526-528,28,神經(jīng)病理性疼痛藥物治療,阿片類鎮(zhèn)痛劑：阿片類鎮(zhèn)痛劑如羥考酮、曲馬多、美沙酮、芬太尼等可能對(duì)神經(jīng)病理性疼痛有效。N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)拮抗劑： NMDA受體拮抗劑(如氯胺酮和美沙芬)可能對(duì)神經(jīng)病理性疼痛有一定療效，但副作用較大。對(duì)難治的痛性糖尿病性神經(jīng)病可以試用。,神經(jīng)病理性疼痛診治的專家共識(shí) 中華內(nèi)科雜志2009；48（6）

17、：526-528,29,神經(jīng)病理性疼痛藥物治療,局部用藥： 利多卡因貼片或乳膏、辣椒素軟膏等可用于皰疹后神經(jīng)痛的治療。其他： 可樂(lè)定、大麻素等可用于治療神經(jīng)病理性疼痛，但需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。,神經(jīng)病理性疼痛診治的專家共識(shí) 中華內(nèi)科雜志2009；48（6）：526-528,30,幾種常見類型神經(jīng)病理性疼痛一、二線治療藥物推薦,,神經(jīng)病理性疼痛診治的專家共識(shí) 中華內(nèi)科雜志2009；48（6）：52

18、6-528,1,非藥理治療（如理療，心理治療），某些情況下早期神經(jīng)阻滯治療（如復(fù)雜區(qū)域性疼痛）,如果為帶狀皰疹后神經(jīng)痛或者局部神經(jīng)病，開始局部利多卡因治療,開始一線藥物單藥治療（加巴噴丁或普加巴林或TCA或SNRI）,無(wú)效，部分有效或其他診斷診斷,,Neuropathic pain: a practical guide for the clinician. CMAJ. 2006 Aug 1;175(3):265-275.,治療流程圖,

19、微創(chuàng)介入治療,32,Neuropathic pain: a practical guide for the clinician. CMAJ. 2006 Aug 1;175(3):265-275.,,33,加巴噴丁治療神經(jīng)病理性疼痛的臨床應(yīng)用,34,一線藥物－加巴噴丁研究進(jìn)程,1993－1994年先后在英國(guó)／美國(guó)等20多個(gè)國(guó)家作為治療癲癇藥物上市，目前已有50多個(gè)國(guó)家在使用該藥物2002年加巴噴丁成為第一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療PHN

20、的藥物2002年11月加巴噴丁被推薦為治療多種神經(jīng)病理性疼痛的一線藥物美國(guó)有50%以上的神經(jīng)病理性疼痛患者（800萬(wàn)人以上）在使用加巴噴丁2004年國(guó)產(chǎn)迭力®（加巴噴丁膠囊）獲準(zhǔn)上市,35,加巴噴?。伦饔脵C(jī)制阻擊病理性疼痛傳導(dǎo),拮抗NMDA受體，降低傷害感受系統(tǒng)興奮性 具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道拮抗和外周神經(jīng)抑制作用，減少興奮性氨基酸釋放（膜穩(wěn)定作用） 阻斷GABA介導(dǎo)的傳入通路，減少興奮性傳入信號(hào),中國(guó)臨床藥

21、理學(xué)與治療學(xué)2003 Jun ; 8(3),36,加巴噴丁藥代動(dòng)力學(xué)特性,吸收：食物極少影響加巴噴丁的吸收速度和程度，達(dá)峰時(shí)間Tmax為2-4小時(shí) 分布：加巴噴丁與血漿蛋白結(jié)合率<3%，平均分布容積達(dá)50.4 (8.0) 升，可以迅速通過(guò)血腦屏障，約5%-35%集中于腦脊液中，80%分布于腦內(nèi) 消除：加巴噴丁的消除半衰期是5～7小時(shí)，90%以上以原形通過(guò)腎臟排泄，在人體內(nèi)的代謝不明顯,迭力®（加巴噴丁膠囊）說(shuō)明書O

22、jemann LM et.al, Epilepsia. 1988;29:694. Abstract.,37,加巴噴丁藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)異，無(wú)藥物間相互作用,加巴噴丁極少與血漿蛋白結(jié)合，不影響其它鎮(zhèn)痛藥物的血藥濃度加巴噴丁不誘導(dǎo)和抑制肝藥酶，不影響其它鎮(zhèn)痛藥物在肝臟代謝加巴噴丁在體內(nèi)極少代謝，不受其它鎮(zhèn)痛藥物影響,38,副作用及注意事項(xiàng),2216名病人對(duì)加巴噴丁作為輔助治療癲癇發(fā)作的安全性和耐受性。加巴噴丁最常見的副作用：

23、瞌睡(15.2%) 頭暈(10.9%) 虛弱(6.0%)最嚴(yán)重的副作用： 驚厥(0.9%)。,McLean MJ , Epilepsia 1999;40;965-72,39,副作用及注意事項(xiàng),2000年有學(xué)者對(duì)大劑量服用加巴噴丁的研究證明其具有相對(duì)安全性。一名每星期三次血透的腎衰病人每天服用加巴噴丁1800mg, 血清檢測(cè)顯示藥物濃度為85μg/L（治療量為2-15μg/L）透析后加巴噴丁的量降到了60

24、0mg。而病人并未出現(xiàn)嚴(yán)重的中毒現(xiàn)象。,Verma A, St Clair EW, Radtke RA. A case of sustained massive gabapentin overdose without serious side effects. Therapeutic Drug Monitoring 1999;21:615-617.,40,副作用及注意事項(xiàng),最近有個(gè)案報(bào)告加巴噴丁引起可逆性的腎功能損和Stevens-J

25、ohnson綜合征。另有報(bào)道重癥肌無(wú)力患者服用加巴噴丁400mg，三個(gè)月停用后出現(xiàn)肌無(wú)力加重。Boneva等人用大劑量的加巴噴丁治療患有實(shí)驗(yàn)性自動(dòng)免疫重癥肌無(wú)力小鼠，重復(fù)神經(jīng)刺激發(fā)現(xiàn)肌肉收縮幅度減小。提示加巴噴丁或許會(huì)引起重癥肌無(wú)力，因此對(duì)于患此類疾病的病人應(yīng)慎用。,Boneva N,Brenner T,Argov Z.Gabapentin may be hazardous in myasthenia gravis.Muscle N

26、erve 2000;23;1204-8,41,特殊注意事項(xiàng),慢性胰腺炎的患者：尚無(wú)充分的使用加巴噴丁的經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)由醫(yī)生決定加巴噴丁的使用。駕駛及機(jī)械操作：本品作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可引起：鎮(zhèn)靜、眩暈或類似癥狀。因此，即便按照規(guī)定劑量服用本品，也可降低反應(yīng)速度，使駕駛能力、操縱復(fù)雜機(jī)器的能力和在暴露環(huán)境中工作的能力受到損害，特別在治療初期、藥物加量、更換藥物時(shí)或者同時(shí)飲酒時(shí)。,42,特殊注意事項(xiàng),糖尿病患者：研究中，16%的患者出現(xiàn)

27、了可能有臨床意義的血糖波動(dòng)（<3.3mmol/L或者≥7.8mmol/L，正常值范圍3.5～5.5 mmol/L）。糖尿病患者需經(jīng)常監(jiān)測(cè)血糖，如必要，隨時(shí)調(diào)整降糖藥劑量。腎功能不全的患者：服用本品必須減量。出現(xiàn)胰腺炎癥狀的患者：曾有服用本品發(fā)生出血性胰腺炎的報(bào)告。如出現(xiàn)胰腺炎的臨床癥狀（持續(xù)性腹痛、惡心、反復(fù)嘔吐），應(yīng)立即停用本品，并進(jìn)行全面的體檢，臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查以期盡早診斷胰腺炎。,43,１、 摘自：《卒中與神經(jīng)疾病

28、》2005年2月第12卷第1期　　２、特別提示：表中參考劑量為國(guó)外使用劑量，請(qǐng)考慮人種差異。,GBP治療神經(jīng)痛參考劑量表,加巴噴丁推薦用法用量,44,疼痛微創(chuàng)介入治療神經(jīng)病理性疼痛,45,三叉神經(jīng)痛的射頻毀損治療,46,舌咽神經(jīng)痛的射頻毀損治療,47,臂叢神經(jīng)損傷后神經(jīng)痛的射頻毀損治療,48,49,連續(xù)頸交感神經(jīng)阻滯,50,帶狀皰疹神經(jīng)痛微創(chuàng)介入治療,51,52,腰交感神經(jīng)阻滯,腹腔神經(jīng)叢阻滯,53,植入式脊髓電刺激術(shù),腰椎手術(shù)后