hie治療新進(jìn)展

1、新生兒HIE診斷治療進(jìn)展,清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院虞人杰,一、病因,圍產(chǎn)期窒息是主要原因，占90%。2‰-4‰足月兒，60%早產(chǎn)兒生前或產(chǎn)時窒息，其中10%-60%死亡，>25%留下永久性后遺癥，包括腦癱、智能障礙、學(xué)習(xí)無能、癲癇等。,二、發(fā)病機理,（一）缺氧使能量代謝衰竭 缺氧使細(xì)胞內(nèi)氧化代謝障礙，只能靠無氧酵解產(chǎn)生能量，所產(chǎn)生的ATP遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于有氧代謝，致使細(xì)跑膜離子泵功能受損，細(xì)胞內(nèi)Na+ 、 Cl-、Ca++和H20增多

2、，同時大量乳酸堆積，造成細(xì)胞損傷和死亡。,（二）腦血管自主調(diào)節(jié)功能受損 腦血流有自主調(diào)節(jié)功能，保持50-60ml／分／l00g 。缺氧時腦血管自主調(diào)節(jié)功能破壞，腦的小動脈失去對灌注壓和CO2濃度的反應(yīng)能力，形成壓力被動性腦血流，致腦出血和腦梗塞。,二、發(fā)病機理,（三）興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性 谷氨酸是腦中最主要的興奮性氨基酸，缺氧缺血時，突觸前神經(jīng)元釋放大量谷氨酸，同時伴谷氨酸的回攝受損，致使突觸間隙內(nèi)谷氨酸大量增多，

3、過渡激活突觸后的谷氨酸受體，非N—甲基門冬氨酸鹽(NMDA)受體過渡激活時，Na+內(nèi)流，造成細(xì)胞腫脹壞死；N—甲基門冬氨酸鹽受體激活時，Ca+內(nèi)流，導(dǎo)致一系列生化連鎖反應(yīng)而致細(xì)胞死亡。,二、發(fā)病機理,（四）Ca+內(nèi)流與再灌注損傷 細(xì)胞內(nèi)Ca+濃度過高時，受Ca+調(diào)節(jié)的酶被激活。磷脂酶被激活，可分解膜磷脂，產(chǎn)時大量的花生四烯酸，在環(huán)氧化酶和脂氧化酶作用下，形成前列環(huán)素，血栓素和白三烯；核酸酶被激活，可引起核酸分解破壞，導(dǎo)致細(xì)胞凋

4、亡；蛋白酶被激活，可催化黃嘌吟脫氫酶變成黃嘌吟氧化酶，后者在恢復(fù)氧供和血流時(再灌注)，能催化次酶嘌吟變成黃嘌吟，同時產(chǎn)生自由基，進(jìn)一步加重神經(jīng)細(xì)胞的損傷；,二、發(fā)病機理,二、發(fā)病機理,（四）Ca+內(nèi)流與再灌注損傷：高濃度的細(xì)胞內(nèi)鈣，導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化脫偶聯(lián)。,（五）氧自由基與缺氧缺血性腦損害 缺氧缺血時，氧自由基產(chǎn)生增多和清除減少，大量的氧自由基在體內(nèi)積聚，損傷細(xì)胞膜，蛋白質(zhì)和核酸，致使細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能破壞。黃嘌吟氧化酶主要集

5、中在微血管的內(nèi)皮細(xì)胞中，因此血腦屏障成為氧自由基的攻擊目標(biāo)，使其結(jié)構(gòu)和完整受到破壞，形成血管源性腦水腫。,二、發(fā)病機理,（六）一氧化氮（NO）與HIE　缺氧缺血時，谷氨酸大量釋放，Ca＋內(nèi)流，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca＋積聚到一定水平時，可激活NO合成酶(NOS)，合成大量NO，NO一方面通過O2的發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，另一方面還可激活鳥苷酸環(huán)化酶，導(dǎo)致多巴胺大量釋放，進(jìn)一步引起神經(jīng)細(xì)胞損傷。,二、發(fā)病機理,（七）活性介質(zhì)與缺氧缺血性腦損害　

6、 缺氧缺血性腦損害包括腦實質(zhì)和微血管損害。微血管損害主要涉及氧自由基，中性粒細(xì)胞和炎性介質(zhì)，炎性介質(zhì)中較重要的血小板活化因子(PAF)。缺氧缺血時，腦組織中PAF含量明顯增多，可激活血小板、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞。通過介導(dǎo)各種炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放發(fā)揮其細(xì)胞毒性和血管毒性作用。因此，尋找PAF受體拮抗劑也是防治HIE的又一新途徑。,二、發(fā)病機理,二、發(fā)病機理,（八）神經(jīng)細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡也稱“程序化死亡”，是

7、細(xì)胞死亡的一種形式，是個體發(fā)育成熟和維持正常生理過程所必需，但過度的凋亡發(fā)生，即成為病理狀態(tài)，許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病與之有關(guān)，細(xì)胞凋亡過程受多種基因的調(diào)控，如：Bcl-2， Bcl -Xl，p53，C-myc基因等，也受諸多細(xì)胞外因素的影響，如細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，氧自由基，興奮性氨基酸，神經(jīng)生長因子等，可觸發(fā)凋亡。,二、發(fā)病機理,（八）神經(jīng)細(xì)胞凋亡： 現(xiàn)已證實，缺氧缺血可誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，多種病理機制交互作用的結(jié)果，使

8、神經(jīng)細(xì)胞急性壞死的同時，凋亡即已發(fā)生，甚至在缺氧缺血后1小時，細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象已存在，且持續(xù)存在，在缺氧缺血后4天，細(xì)胞急性壞死減少或停止，凋亡仍然發(fā)生，直至1-2周以后。凋亡加重了缺氧缺血腦損傷區(qū)的擴展，輕度病變時以凋亡為主，重度病變時凋亡與壞死共存，現(xiàn)認(rèn)為凋亡是遲發(fā)性神經(jīng)元死亡的主要原因。在缺氧缺血腦損傷中，占有相當(dāng)?shù)谋戎亍?凋亡早期,凋亡中期,凋亡晚期,三、診斷 （一）新生兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn),1.有明確的可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫的異常產(chǎn)

9、科病史，以及嚴(yán)重的胎兒宮內(nèi)窘迫表現(xiàn) (胎心＜100次，持續(xù)5分鐘以上；和/或羊水III度污染)，或者在分娩過程中有明顯窒息史； 2.出生時有重度窒息，指Apgar評分1分鐘 ≤ 3分，并延續(xù)至5分鐘時仍 ≤ 5分，和/或出生時臍動脈血氣pH ≤ 7.00；,中華兒科雜志2005年第8期,三、診斷 （一）新生兒HIE的診斷標(biāo)準(zhǔn),3.出生后不久出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、并持續(xù)至24小時以上，如意識改變 (過度興奮、嗜睡、昏迷)，肌張力改變

10、 (增高或減弱)，原始反射異常 (吸吮、擁抱反射減弱或消失)，驚厥，腦干征 (呼吸節(jié)律改變、瞳孔改變、對光反應(yīng)遲鈍或消失) 和前囟張力增高； 4.排除電解質(zhì)紊亂、非窒息所致的顱內(nèi)出血和產(chǎn)傷等原因引起的抽搐，以及宮內(nèi)感染、遺傳代謝性疾病和其他先天性疾病所引起的腦損傷。,,分度 意識 肌張力 原始反射 驚 厥 中樞性 瞳孔 EEG 病程及預(yù)后

11、 擁抱 吸吮 呼吸衰竭 改變 反射 反射輕度 興奮 正常 活躍 正常 可有 無 正常

12、 正常 癥狀在72小時內(nèi)， 抑制 或稍 肌陣攣 或擴大 消失預(yù)后好。 交替 增高中度 嗜睡

13、 減低 減弱 減弱 常有 有 ?？s小 低電壓， 癥狀在14天內(nèi)消失

14、 可有癎樣放電 可能有后遺癥。重度 昏迷 松軟或， 消失 消失 有，可呈 明顯 不對稱或擴大， 爆發(fā)仰制， 癥狀可持續(xù)數(shù)周 間歇性 持續(xù)狀態(tài)

15、 對光反射遲鈍 等電線 病死率高 伸肌張力 存活者多有后遺癥

16、 增高,（二）HIE 臨床分度,,,,,(三)輔助檢查: 頭顱CT: 待患兒生命體征穩(wěn)定后檢查，一般以生后4--7天為宜。腦水腫時，可見腦實質(zhì)呈彌漫性低密度影伴腦室變窄；基底核和丘腦損傷時呈雙側(cè)對稱性高密度影，提示出血和壞死；腦梗死表現(xiàn)為相應(yīng)供血區(qū)呈低密度影。有病變者3--4周后宜復(fù)查。閱讀CT片時要觀察白質(zhì)低密度范圍、CT值及皮質(zhì)低密度形態(tài)三個方面，并結(jié)合臨床來評價腦損害。要排除與新生兒腦

17、發(fā)育過程有關(guān)的正常低密度現(xiàn)象。,腦白質(zhì)密度偏低： CT值約28--38Hu，平均30Hu?！　∧X灰質(zhì)密度40--46Hu，平均42Hu。　　基底節(jié)區(qū)密度與半球灰質(zhì)接近。,正常新生兒腦CT表現(xiàn),正常足月新生兒顱腦CT表現(xiàn),正常足月新生兒顱腦CT表現(xiàn),正常足月新生兒顱腦CT表現(xiàn),正常足月新生兒顱腦CT表現(xiàn),正常足月新生兒顱腦CT表現(xiàn),正常足月新生兒顱腦CT表現(xiàn),正常足月新生兒顱腦CT表現(xiàn),正常足月新生兒顱腦CT表現(xiàn),正常足月

18、新生兒顱腦CT表現(xiàn),新生兒缺氧缺血性腦病的CT表現(xiàn),腦水腫　　腦細(xì)胞改變（壞死、軟化）　　腦出血,腦水腫CT表現(xiàn),主要顯示密度減低，一般認(rèn)為CT值≤18Hu意義較大。小范圍水腫呈小片狀低密度區(qū)，較大范圍呈彌漫性低密度區(qū)，邊界不清。,新生兒缺氧缺血性腦病的CT表現(xiàn),輕度HIE： 病灶大多數(shù)局限于雙側(cè)額葉腦白質(zhì)內(nèi)呈楓葉狀、片狀，其次是顳枕葉?；野踪|(zhì)分界清楚。臨床上窒息程度輕。,新生兒缺氧缺血性腦病的CT表現(xiàn),中度HIE：

19、 一般病灶累及兩個腦腦葉以上，病灶范圍較大，灰白質(zhì)分界模糊，常合并蛛網(wǎng)膜下腔出血。臨床上窒息程度較重。,新生兒缺氧缺血性腦病的CT表現(xiàn),重度HIE： 全腦呈彌漫性密度減低，灰白質(zhì)分界消失，甚至出現(xiàn)反轉(zhuǎn)征，即基底節(jié)、丘腦、小腦密度相對較高。腦室受壓，腦溝變小，變直或消失，合并腦出血多。死亡率高，后遺癥重。,新生兒缺氧缺血性腦病的CT表現(xiàn),腦出血：      &

20、#160;      蛛網(wǎng)膜下腔出血             腦室及腦池內(nèi)出血             腦實質(zhì)內(nèi)出血  &#

21、160;         硬膜下出血,輕 度,輕 度,,,輕 度,,輕 度,,輕 度,,中 度,中 度,中－重度,中－重度,中－重度,重 度,重 度,重 度,重 度,重 度,重 度,重 度（反轉(zhuǎn)征）,重 度（反轉(zhuǎn)征）,重 度（反轉(zhuǎn)征）,重 度（反轉(zhuǎn)征）,出 血,出 血,皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)軟化,大腦動脈供血區(qū)域的分布,腦梗塞,重癥窒息兩

22、次心肺驟停，自右顳至頂葉大片梗塞,右頂大片鍥型梗塞,1個月復(fù)查右頂梗塞明顯縮小,3個月復(fù)查梗塞灶更縮小，蛛網(wǎng)膜下腔增寬,基底節(jié)、丘腦部位高密度改變,,重癥窒息Apgar1--5’低評分重度HIE昏迷低肌張力，21天會食奶。7天時 CT 掃描:基底節(jié)丘腦部位高密度，腦實質(zhì)廣泛低密度,1個月復(fù)查腦實質(zhì)廣泛低密度，腦室擴大,5個月復(fù)查形成兩個穿通性空洞,腦癱不認(rèn)人不會抬頭肌張力松弛,第7天CT顯示：基底節(jié)丘腦高密度,重癥窒息 Apgar 1~

23、5’低評分嚴(yán)重顱內(nèi)壓增高，中樞性呼吸衰竭并腦干癥狀，14天病情好轉(zhuǎn),基底節(jié)丘腦高密度，小腦出血,28天復(fù)查腦萎縮,重癥窒息+產(chǎn)鉗第3天CT顯示：額、顳葉局灶低密度，腦實質(zhì)、蛛網(wǎng)膜下腔出血，硬膜下血腫,第15天復(fù)查硬膜下積水，蛛網(wǎng)膜下腔出血（Y 型）,CT顯示：腦實質(zhì)出血、腦室內(nèi)出血,1年半復(fù)查：穿通性空洞形成,小腦不完全出血,小腦完全出血,四、治療現(xiàn)狀（一）三項支持療法,(1)維持良好的通氣、換氣功能，使血氣和PH值保持在正常范圍。窒

24、息復(fù)蘇后低流量吸氧6小時，有青紫呼吸困難者加大吸入氧濃度和延長吸氧時間；有代謝性酸中毒者可酌情給小劑量碳酸氫鈉糾酸；有輕度呼吸性酸中毒PaC02＜9.33ＫPa (70mmHg)者清理呼吸道和吸氧，重度呼吸性酸中毒經(jīng)上述處理不見好轉(zhuǎn)，可考慮用呼吸機做人工通氣并攝胸片明確肺部病變性質(zhì)和程度。,(2)維持周身和各臟器足夠的血液灌流，使心率和血壓保持在正常范圍。心音低鈍、心率＜120／min，或皮色蒼白、肢端發(fā)涼(上肢達(dá)肘關(guān)節(jié)、下肢達(dá)膝關(guān)節(jié))

25、，前臂內(nèi)側(cè)皮膚毛細(xì)血管再充盈時間≥3秒者，用多巴胺靜滴，劑量為2.5—5.0ug (kg.min)，診斷為缺氧血性心肌損害者，根據(jù)病情可考慮用多巴酚丁胺和果糖。,四、治療現(xiàn)狀（一）三項支持療法,(3) 維持血糖在正常高值(5.0 mmol／Ｌ)，以保證神經(jīng)細(xì)胞代謝所需。入院最初2－3天應(yīng)有血糖監(jiān)測，根據(jù)血糖值調(diào)整輸入葡萄糖量，如無明顯顱內(nèi)壓增高、嘔吐和頻繁驚厥者，可及早經(jīng)口或鼻飼喂糖水或奶，防止白天血糖過高，晚上血糖過低，葡萄糖滴入速

26、度以６－８mg/(kg.min)為宜?！?生后3天內(nèi)應(yīng)加強監(jiān)護，尤其對重度HIE應(yīng)臨床監(jiān)護各項生命體征、血氣、電解質(zhì)、血糖。,四、治療現(xiàn)狀（一）三項支持療法,(1)控制驚厥 HIE 驚厥常在12小時內(nèi)發(fā)生，首選苯巴比妥，負(fù)荷量為20 mg／kg，靜脈緩慢注射或側(cè)管滴入，負(fù)荷量最大可達(dá)30 mg／kg，12小時后給維持量5mg／(kg·d) [若負(fù)荷量為30 mg／kg，維持量應(yīng)為3mg／(kg·d)]靜滴或

27、肌注，一般用到臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)停藥。用苯巴比妥后如驚厥仍不止，可加用短效鎮(zhèn)靜藥，如水合氯醛50 mg／kg肛門注入，或安定0.3－O.5mg／kg靜脈滴注。有興奮激惹患兒，雖未發(fā)生驚厥，也可早期用苯巴比妥10—20mg／kg。,四、治療現(xiàn)狀（二）三項對癥處理,(2)降低顱內(nèi)壓 顱壓增高最早在生后4小時出現(xiàn)，一般在24小時左右更明顯，如第l天內(nèi)出現(xiàn)前囟張力增加，可靜注速尿1.0mg／kg，6小時后如前囟仍緊張或膨隆，可用甘露醇0.25

28、一O.5g／kg靜脈注射，4-6小時后可重復(fù)應(yīng)用，第2、3天逐漸延長時間，力爭在2-3天內(nèi)使顱壓明顯下降使可停藥。生后3天靜脈輸液量限制在60-80 ml／(kg·d)，速度控制在3ml／(kg·h)左右，有明顯腎功能損害者，甘露醇應(yīng)慎用。顱壓增高同時合并PaC02增高(＞9.33kPa)者，可考慮用機械通氣減輕腦水腫。,四、治療現(xiàn)狀（二）三項對癥處理,(3)消除腦干癥狀 重度HIE出現(xiàn)深度昏迷，呼吸變

29、淺變慢，節(jié)律不齊或呼吸暫停；瞳孔縮小或擴大，對光反應(yīng)消失；眼球固定或有震顫：皮色蒼白，肢端發(fā)涼和心音低鈍，皮膚毛細(xì)血管再充盈時間延長；或頻繁發(fā)作驚厥且用藥物難以控制，便應(yīng)及早開始應(yīng)用納絡(luò)酮，劑量為０.05—0.l0mg／kg，靜脈注射，隨后改為0.03一0.05mg／(kg·h)靜滴，持續(xù)4—6小時，連用2—3天，或用至癥狀明顯好轉(zhuǎn)時。,四、治療現(xiàn)狀（二）三項對癥處理,3、其他 為清除自由基可酌情用VitC0.5／d靜脈滴

30、注或VitE10一50mg／d肌注或口服；合并顱內(nèi)出血者應(yīng)用VitK15-10mg／d靜注或肌注，連用2—3天。促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞代謝藥物在24小時后便可及早使用。,四、治療現(xiàn)狀（二）三項對癥處理,四、治療現(xiàn)狀(三)腦代謝激活劑及保護劑,? 腦活素 5ml/d ? 胞二磷膽鹼 100mg/d ? 1、6二磷酸果糖（FDP)250mg/kg·d x 7d ? 復(fù)方丹參 2ml--4ml/d ? 神經(jīng)節(jié)苷酯 （GM1) 2

31、0mg/d（以上五者任選一種） 療程：中度HIE 10--14天，重度 20--28天,五、治療新趨勢,(一)興奮性氨基酸拮抗劑：1.抑制谷氨酸釋放：巴氯芬；2.谷氨酸拮抗劑，作用N－甲基－谷氨酸鹽受體或鈣通道，如美沙芬、氯胺酮、硫酸鎂。,(二)自由基清除劑和拮抗劑1.分解有活性的自由基:超氧歧化酶(SOD)，氧化氫酶(CAT)，內(nèi)過氧化物酶2.環(huán)氧化酸和脂氧化酶的抑制劑:消炎痛。3.黃嘌吟氧化酶抑制劑:別嘌吟醇，抑制前

32、列腺素，黃嘌吟及氧自由基的形成，減輕神經(jīng)細(xì)胞的損害。,五、治療新趨勢,(三)鈣道阻滯劑： 鑒于對細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載是引起細(xì)胞凋亡的重要因素之一的認(rèn)識，許多研究者使用鈣通道阻滯劑來治療病理性的細(xì)胞凋亡增加。如氟桂秦，尼莫的平,五、治療新趨勢,五、治療新趨勢,（四）神經(jīng)節(jié)苷酯 GM11. 維持膜結(jié)構(gòu)和功能完整性2. 促進(jìn)細(xì)胞毒性腦水腫恢復(fù),保護腦細(xì)胞3. 明顯減輕紋狀體、海馬和皮質(zhì)等組織神經(jīng)元損害4. 促進(jìn)損傷后的神經(jīng)再生(神

33、經(jīng)重構(gòu)) Ferrari等報告GM1能增強神經(jīng)營養(yǎng)因子的作用，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長、發(fā)育及修復(fù)損傷的神經(jīng)細(xì)胞,五、治療新趨勢,(五)基因治療 基因凋控能很大程度上決定凋亡發(fā)生和進(jìn)展，對調(diào)節(jié)基因進(jìn)行有效地控制可能會改變凋亡的病理進(jìn)程 Bcl-2 和 Bcl-XL 為凋亡抑制基因 c-myc 和 P53 為凋亡促進(jìn)基因 Parsadanian 用過度表達(dá)的Bcl-XL 7日齡轉(zhuǎn)基因

34、新生大鼠進(jìn)行缺血缺氧實驗其結(jié)果與野生型鼠相比，發(fā)現(xiàn)在皮質(zhì)、海馬及紋狀體的凋亡細(xì)胞分別減少8.5%、39.0%和61.5%,(六)亞低溫治療： 所謂亞低溫指的是比正常腦溫低2－6℃，即保持體溫和腦溫在3l－35℃。近期國外報道，在６個不同的新生動物腦缺氧缺血模型上，復(fù)氧或再灌注后半小時內(nèi)降低腦溫2—6℃持續(xù)3—7小時，顯示能減輕腦損傷25％一80％，不僅近期療效顯著，6周后仍有效果。,五、治療新趨勢,五、治療新趨勢,(六)亞低

35、溫治療： 關(guān)于亞低溫的腦損傷保護機制，是晉低溫對腦細(xì)胞凋謝亡有特異性抑制作用，而對細(xì)胞壞死影響不大，但亞低溫抑制細(xì)胞凋亡確切機制尚不清楚，除此之外，亞低溫還可能包括減少細(xì)胞外興奮性氨基酸的毒性和減少一氧化氮合成。,（七）神經(jīng)干細(xì)胞(NSCS)移植,神經(jīng)干細(xì)胞廣泛存在于胚胎及成人神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi),并且在體內(nèi)或體外能分裂、繁殖、成熟、分化形成神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，對損傷的腦組織表現(xiàn)出較大的修復(fù)作用。 已有新生動