白介素18

1、被動(dòng)吸煙對(duì)致敏大鼠氣道5一脂氧合酶及其mRNA表達(dá)的影響吸煙導(dǎo)致肺內(nèi)氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激又可引起氧化／抗氧化失衡，它在慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，也是其主要病因，肺長(zhǎng)期暴露于有氧化物生成的環(huán)境中，既有內(nèi)源性例如由肺部巨噬細(xì)胞以及其他種類(lèi)細(xì)胞也有外源性例如香煙煙霧，此外還有細(xì)胞內(nèi)線粒體產(chǎn)生的氧化物。正常情況下，肺內(nèi)細(xì)胞通過(guò)酶系統(tǒng)的作用保持氧化／抗氧

2、化平衡，而當(dāng)長(zhǎng)期吸煙，煙霧中的有害成分使氧化／抗氧化系統(tǒng)偏重于前者時(shí)，也即氧化作用過(guò)強(qiáng)和(或)抗氧化作用衰減時(shí)，就形成肺內(nèi)氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激的直接損傷不僅在肺而且激活肺部炎癥發(fā)病的分子機(jī)制。而且氧化／抗氧化失衡使肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞調(diào)亡增多，肺組織破壞，最終氣流受限，發(fā)展成COPD。氧化應(yīng)激是指機(jī)體活性氧產(chǎn)生過(guò)多和(或)機(jī)體抗氧化能力降低，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)平衡紊亂，從而導(dǎo)致潛在性損傷的病理過(guò)程。生物體內(nèi)不斷出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，在此過(guò)程中形成了大量自

3、由基。而由于抗氧化劑的保護(hù)作用，使氧化和抗氧化保持平衡，因此自由基不會(huì)造成嚴(yán)重的身體損傷，一旦這個(gè)平衡被打破，就會(huì)出現(xiàn)氧化應(yīng)激。氧化劑是指氧的某些代謝產(chǎn)物及其含氧衍化物，其化學(xué)活性強(qiáng)、不穩(wěn)定，具有較強(qiáng)的氧化能力。主要包括超氧陰離子、羥自由基、單線態(tài)氧、過(guò)氧化氫(H：O：)、活性氧(ROS)、脂質(zhì)過(guò)氧化物(RO、R00與ROOH)等。自20世紀(jì)90年代研究認(rèn)為ROS導(dǎo)致炎癥因子的活化進(jìn)而引起肺內(nèi)炎癥反應(yīng)，如核因子一KB(NF—KB)，活化

4、蛋白激活蛋I蘭t1(AP1)，或者通過(guò)其他的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑如激酶磷酸酶酶，磷脂酰肌醇3激酶]，近幾年的研究證明氧化應(yīng)激和細(xì)胞的氧化狀態(tài)能夠調(diào)控細(xì)胞組蛋白的變化，如乙酰化作用、甲基化作用、磷酸化作用導(dǎo)致細(xì)胞染色質(zhì)改變，以及轉(zhuǎn)錄因子和RNAII多聚酶增多導(dǎo)致的前炎癥因子增多。此外，今年來(lái)Harman[31有關(guān)于ROS的研究表明正常氧化代謝產(chǎn)生的ROS能夠?qū)е聯(lián)p傷和逐漸衰老，吸煙和(或)衰老導(dǎo)致的ROS清除減少加速肺部氧氣、血漿、支氣管肺泡灌洗液中

5、脂質(zhì)過(guò)氧化代謝物及呼出氣中的乙烷含量明顯增加且與氣道阻塞程度呈正相關(guān)，是氧化應(yīng)激的標(biāo)志物[9]，8一異丙前列環(huán)素在COPD患者及健康吸煙者呼氣中明顯升高，亦可作為膜脂質(zhì)過(guò)氧化的標(biāo)志物。③其他：呼氣中的一氧化碳和一氧化氮也被認(rèn)為是監(jiān)測(cè)COPD氣道炎癥和氧化應(yīng)激的指標(biāo)[10|，氧自由基可致DNA損傷、變異，氧化劑和DNA的反應(yīng)產(chǎn)物8一羥基一2一脫氧鳥(niǎo)苷在吸煙者外周血細(xì)胞和肺上皮細(xì)胞中明顯升高[1婦；越來(lái)越多的研究證據(jù)表明脂質(zhì)過(guò)氧化過(guò)程中產(chǎn)生

6、的醛類(lèi)參與協(xié)同組織或細(xì)胞氧化應(yīng)激的許多病理生理過(guò)程[12|。此外它的細(xì)胞毒性和脂質(zhì)過(guò)氧化對(duì)于在肺內(nèi)炎癥應(yīng)答過(guò)程中逐漸被視為重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)㈨。香煙煙霧，炎癥細(xì)胞都能產(chǎn)生ROS，許多機(jī)制闡述了細(xì)胞內(nèi)生成ROS如由線粒體或黃嘌呤氧化酶，其中主要的來(lái)源是NADPH的活化而產(chǎn)生的，當(dāng)ROS靠近細(xì)胞膜時(shí)活性很高，能夠減少脂質(zhì)過(guò)氧化物和丙二醛，4一羥基壬烯醛(4一HNE)，丙烯醛，8一異丙前列環(huán)素的累積。以4一HNE為例，是穩(wěn)定的高活性脂質(zhì)過(guò)氧化物，

7、其大量產(chǎn)生于COPD患者的肺內(nèi)巨噬細(xì)胞，中性粒細(xì)胞等的胞漿中。研究表明不吸煙者和有相似吸煙史但未發(fā)展成COPD的吸煙者比，COPD患者肺內(nèi)氧化應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)增多。4HNE迅速與外蛋白反應(yīng)形成加合物，這些加合物被證明在COPD患者的氣道上皮和內(nèi)皮細(xì)胞中大量存在，并且比無(wú)COPD的吸煙者肺內(nèi)高it4]。4HNE作為中性顆粒細(xì)胞的趨化物，并引起一系列對(duì)細(xì)胞的影響作用，如細(xì)胞的擴(kuò)散，T細(xì)胞的調(diào)亡，以及各種信號(hào)通路的激活[15|。研究認(rèn)為氧化應(yīng)

8、激發(fā)生時(shí)4HNE激活谷氨酰半胱氨酸基因進(jìn)而活化抗氧化劑谷胱苷肽，同時(shí)也活化了各種前炎癥因子白介素8、單核細(xì)胞趨化蛋白一1、內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子‘1引。3氧化應(yīng)激與COPD發(fā)病機(jī)制31肺部氧化應(yīng)激與氣道損傷由于肺部氧化應(yīng)激和氣道上皮細(xì)胞兩者均與外界環(huán)境直接相關(guān)，所以氣道上皮表面對(duì)氧化應(yīng)激的影響十分敏感，呼吸道內(nèi)襯液和氣道上皮是防止由于氧化應(yīng)激增強(qiáng)產(chǎn)生過(guò)多的氧化劑入侵的第一道防線，香煙煙霧中的氧化劑和其他毒性物質(zhì)穿過(guò)呼吸道內(nèi)襯液防護(hù)層而損傷氣道