新藥臨床試驗(yàn)

1、2024/4/3,1,新藥的臨床研究與設(shè)計(jì),2,第一節(jié) 新藥臨床研究的概念和意義,概念 在人體（病人/健康志愿者）進(jìn)行的藥品系統(tǒng)性研究目的 確定試驗(yàn)用新藥的有效性和安全性內(nèi)容 臨床試驗(yàn)（clinic trial） 生物等效性試驗(yàn)（bioequivalent test）應(yīng)遵循的原則 科學(xué)原則

2、 倫理學(xué)原則 GCP（Good Clinic Practice）和相關(guān)法規(guī) 專業(yè)和統(tǒng)計(jì)學(xué)原則,,,2024/4/3,3,臨床試驗(yàn)的定義《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》,臨床試驗(yàn)（Clinical Trial)：指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品

3、的療效與安全性。注：是ICH (International Conference of Harmonization) GCP的定義的譯文。,2024/4/3,4,臨床試驗(yàn)的定義Stuart J. Pocock: ,Any form of planned experiment which involves patients and is designed to elucidate the most appropriate treat

4、ment of future patients with a given medical condition.,2024/4/3,5,臨床試驗(yàn)的定義Lawrence M. Friedman: ,A clinical trial is defined as a prospective study comparing the effect and value of (s) against a control in human being

5、s.,2024/4/3,6,臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備的要點(diǎn),,2024/4/3,第二節(jié) 新藥的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì),7,實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(1),獲得SFDA審批的新藥臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)件符合規(guī)范的藥檢報(bào)告內(nèi)容齊備的研究者手冊(cè)具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)合格的研究人員,2024/4/3,8,實(shí)施新藥臨床試驗(yàn)的必備條件(2),規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床試驗(yàn)方案制定可操作的SOP研究者對(duì)試驗(yàn)藥物研究背景的了解研究者對(duì)SFDA批準(zhǔn)件的審批結(jié)論的理解符

6、合規(guī)范藥檢報(bào)告的要求,2024/4/3,9,臨床試驗(yàn)受試者權(quán)益的保障,知情同意書（Informed Consent Form）倫理委員會(huì)（Ethics Committee）,2024/4/3,10,知情同意,知情同意（Informed Consent ）：指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各個(gè)方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。,2024/4/3,11,赫爾辛基宣言：醫(yī)師應(yīng)當(dāng)?shù)玫?/p>

7、研究對(duì)象自愿地申明同意，最好是書面的。如果醫(yī)師認(rèn)為有必要不征求病人同意，則在試驗(yàn)方案中應(yīng)當(dāng)寫明其理由。,試驗(yàn)是否需要征得病人的同意,2024/4/3,12,美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同意并知情。英國：醫(yī)學(xué)會(huì)建議，要取得病人同意，實(shí)際上由地方倫理委員會(huì)決定。法國：一般不要求取得同意，特別是癌癥。德國：每個(gè)試驗(yàn)都要經(jīng)過律師審查。,試驗(yàn)是否需要征得病人的同意,2024/4/3,13,知情同意書（Informed Consent

8、 Form）,是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。研究者須向受試者說明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。 語言要通俗，對(duì)于不良反應(yīng)要充分說明。,2024/4/3,14,倫理委員會(huì)（Ethics Committee）,由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織。其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德

9、，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。,2024/4/3,15,2024/4/3,倫理委員會(huì)（Ethics Committee）,16,臨床試驗(yàn)的基本步驟,臨床前研究 ↓ 試驗(yàn)方案 ↓

10、 CRF 制定 ↓ 向SDA申請(qǐng)、批準(zhǔn) ↓ 中心（醫(yī)院）、主要研究者、研究者 ↓ PI Meeting

11、 ↓ IRB 通過 ↓,2024/4/3,17,臨床試驗(yàn)的基本步驟（續(xù)）,↓ （隨機(jī)安排表） 良好的組織和監(jiān)查工作（分藥、監(jiān)查） ↓（數(shù)據(jù)管理計(jì)劃） 數(shù)據(jù)管理 （保證數(shù)據(jù)的正確完整）

12、 ↓（統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃） 統(tǒng)計(jì)分析 （描述性統(tǒng)計(jì)，假設(shè)檢驗(yàn)）  統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告 ↓

13、 臨床試驗(yàn)報(bào)告 ↓ 結(jié)果的申報(bào)和發(fā)表,,2024/4/3,18,臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的三要素,新藥臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì),2024/4/3,處理因素,2024/4/3,19,臨床試驗(yàn)方案（Protocol）,由申辦者和研究者共同討論制定并簽字，報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。編寫研究方案需要較高的專業(yè)水平，由多

14、方面的專家參加，其中統(tǒng)計(jì)學(xué)方面的專家尤為必要。必須由參加臨床試驗(yàn)的主要研究者、其所在單位以及申辦者簽章并注明日期。GCP 規(guī)定了臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括的內(nèi)容。,20,藥物臨床試驗(yàn)的主要文件；研究者實(shí)施臨床試驗(yàn)的科學(xué)依據(jù)；監(jiān)查員對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行監(jiān)督與核查的工作依據(jù)；協(xié)調(diào)處理研究者和受試者間糾紛的法律依據(jù)；組織和協(xié)調(diào)多中心臨床試驗(yàn)：保證多中心研究可比性的工作依據(jù)。,新藥臨床試驗(yàn)方案的重要性,2024/4/3,21,臨床試驗(yàn)題目及研究目的；

15、試驗(yàn)用藥名稱；試驗(yàn)的背景；申辦者的姓名、地址；試驗(yàn)場所；研究者的姓名，資格和地址；試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型；受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、剔除標(biāo)準(zhǔn)；受試者例數(shù)的估算；用藥方案；檢測指標(biāo)；,新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（1）,2024/4/3,22,試驗(yàn)用藥及對(duì)照藥的管理；臨床觀察、隨訪步驟及保證依從性措施；中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定；療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；受試者的編碼、隨機(jī)數(shù)表及病例報(bào)告表的保存；不良事件（adverse ev

16、ent，AE）的記錄要求；試驗(yàn)用藥物編碼的建立和保存，揭盲方法和評(píng)價(jià)緊急情況下破盲的規(guī)定；,新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（2）,2024/4/3,23,統(tǒng)計(jì)計(jì)劃，統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集的定義和選擇；數(shù)據(jù)管理和可溯源性的規(guī)定；臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證；試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)；臨床試驗(yàn)預(yù)期進(jìn)度和完成日期；試驗(yàn)結(jié)束后的隨訪和醫(yī)療措施；各方承擔(dān)的職責(zé)及其他有關(guān)規(guī)定；參考文獻(xiàn)。,新藥臨床試驗(yàn)方案的主要內(nèi)容（3）,2024/4/3,24,新藥臨

17、床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn),新藥臨床試驗(yàn)方案規(guī)范化設(shè)計(jì)的重要意義 臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)主體和必須遵守的原則 醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范 方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性要素 統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求 倫理設(shè)計(jì)原則 試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理,2024/4/3,25,新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(1),醫(yī)學(xué)專業(yè)設(shè)計(jì)的技術(shù)規(guī)范(1) 診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立(2) 制定入選、排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)(3) 給藥方案的確立,2024/4/3,26,a.診斷標(biāo)準(zhǔn)

18、和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確立原則b.臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化c.制定療效的主要評(píng)定指標(biāo),(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立,2024/4/3,27,診斷標(biāo)準(zhǔn)和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)確立原則盡量采用國際、國內(nèi)普遍推行的診斷和療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)；選擇權(quán)威性機(jī)構(gòu)頒布、全國性專業(yè)學(xué)會(huì)和權(quán)威性著作標(biāo)準(zhǔn)；注意標(biāo)準(zhǔn)的公認(rèn)、先進(jìn)、可行，并注明來源。,(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立a,2024/4/3,28,臨床癥狀、體征的指標(biāo)量化指標(biāo)量化的意義、原則有意義的指

19、標(biāo)量化主觀指標(biāo)量化記分量化指標(biāo)采集的規(guī)范化 舉例,(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立b,2024/4/3,29,制定療效的主要評(píng)定指標(biāo) 應(yīng)選擇反應(yīng)適應(yīng)征的特異性癥狀、體征的指標(biāo)；不應(yīng)選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應(yīng)選擇與疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致的臨床、癥狀體征來作為主要效應(yīng)指標(biāo)。,(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的建立c,2024/4/3,30,,(2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)a,入選標(biāo)準(zhǔn)臨床公認(rèn)的疾病適應(yīng)征的診斷標(biāo)準(zhǔn)

20、特殊診斷標(biāo)準(zhǔn)——特殊疾病說明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標(biāo)準(zhǔn)具有特異性及合理性疾病：患有試驗(yàn)藥物適應(yīng)征以外的疾病對(duì)試驗(yàn)藥物易產(chǎn)生毒性反應(yīng)的人群,2024/4/3,31,,(2)制定入選/排除等標(biāo)準(zhǔn)的基本點(diǎn)b,剔除標(biāo)準(zhǔn)：事先確定的剔除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)從治療或評(píng)價(jià)的角度考慮，并說明理由。對(duì)剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時(shí)間也應(yīng)進(jìn)行描述。脫落標(biāo)準(zhǔn)：所有填寫了知情同意書并篩選合格進(jìn)入試驗(yàn)的患者，無論何時(shí)何因退出臨床研究，只要沒有完

21、成方案所規(guī)定的觀察項(xiàng)目，則為脫落病例。,2024/4/3,32,劑量與療程試驗(yàn)藥物劑量的選擇，對(duì)照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定合并用藥的規(guī)定從試驗(yàn)的科學(xué)性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥,(3)給藥方案的確立,2024/4/3,33,新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(2),臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的科學(xué)性和可靠性(1) 實(shí)行隨機(jī)分組(2) 合理設(shè)置對(duì)照(3) 重視盲法設(shè)計(jì),2024/4/3,3

22、4,(1)實(shí)行隨機(jī)分組a,Randomization（隨機(jī)分組） Tends to produce treatment groups in which the distributions of prognostic factors are similar. 隨機(jī)化過程是臨床試驗(yàn)的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗(yàn)組和對(duì)照組的均衡性。,2024/4/3,35,(1)實(shí)行隨機(jī)分組b,隨機(jī)分組方法單純隨機(jī)（擲幣法、隨機(jī)數(shù)字表法）區(qū)組隨

23、機(jī)（區(qū)組隨機(jī)表）分層分段均衡隨機(jī),2024/4/3,36,(2)合理設(shè)置對(duì)照a,對(duì)照的目的與意義 目的：比較新藥與對(duì)照治療結(jié)果的差別有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗(yàn)藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。,2024/4/3,37,(2)合理設(shè)置對(duì)照b,對(duì)照組的類型安慰劑對(duì)照 空白對(duì)照 劑量對(duì)照 陽性藥物對(duì)照 可以是一個(gè)對(duì)照組或多個(gè)對(duì)

24、照組,2024/4/3,38,(2)合理設(shè)置對(duì)照c,對(duì)照方式平行對(duì)照（parallel design)交叉對(duì)照（crossover design),2024/4/3,39,對(duì)照試驗(yàn)類型,2024/4/3,40,對(duì)照藥的選擇,陽性對(duì)照藥 臨床試驗(yàn)對(duì)照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國內(nèi)上市銷售的藥品。選同一家族中公認(rèn)較好的品種。選擇特定的適應(yīng)證和對(duì)這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。陰性對(duì)照藥（安慰劑）某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常

25、用于輕癥或功能性疾病患者。試驗(yàn)藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。,2024/4/3,41,安慰劑(placebo),安慰劑效應(yīng)(placebo effect) 安慰劑的藥理效應(yīng)?劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% 安慰劑的不良反應(yīng)? 劑量效應(yīng)相關(guān)性 安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用 排除非藥物因素的作用，降低假陽性 監(jiān)測臨床試驗(yàn)中，測試方法的靈敏度、可靠性 排除精神作用在治療

26、中的作用 排除疾病本身的自發(fā)變化,2024/4/3,42,使用安慰劑對(duì)照的注意事項(xiàng),2024/4/3,,,,,43,(3)重視盲法設(shè)計(jì)a,盲法意義 最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或?qū)Σ∪说脑u(píng)價(jià)以及解釋結(jié)果時(shí)出現(xiàn)的偏倚。,2024/4/3,44,(3)重視盲法設(shè)計(jì)b,盲法類型單盲法試驗(yàn) Single Blind Trial Technique雙盲法試驗(yàn) Double Blind Trial

27、 Technique雙盲、雙模擬技巧 Double-blind，Double-dummy Trial Technique,2024/4/3,45,雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖,雙盲法,雙盲雙模擬法,A藥,B藥,,,,,A藥,B藥,試驗(yàn)藥 1A藥安慰劑,對(duì)照藥 2B藥安慰劑,,,服A藥組：,,,,,(A試驗(yàn)藥，B安慰劑 1＋4),服B藥組：,(B試驗(yàn)藥，A安慰劑 2＋3),3,4,2024/4/3,,,,46,(3)重視

28、盲法設(shè)計(jì)c,盲法實(shí)施過程盲底產(chǎn)生應(yīng)急信件準(zhǔn)備盲底保存揭盲規(guī)定,2024/4/3,47,新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3),統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本要求 臨床試驗(yàn)方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學(xué)的專業(yè)知識(shí)，還涉及生物統(tǒng)計(jì)的專業(yè)知識(shí)，所以，一個(gè)規(guī)范、適用的新藥臨床試驗(yàn)方案，應(yīng)該由臨床專家和生物統(tǒng)計(jì)專家共同完成。,2024/4/3,48,新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(3),統(tǒng)計(jì)設(shè)計(jì)的基本內(nèi)容試驗(yàn)設(shè)計(jì)的類型優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗(yàn)，設(shè)盲水平等隨機(jī)化

29、分組方法分層分段隨機(jī)：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數(shù)及中心病例數(shù)數(shù)據(jù)管理與數(shù)據(jù)集的統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤納入報(bào)告，數(shù)據(jù)管理步驟記錄備查,2024/4/3,49,新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(4),倫理設(shè)計(jì)原則(1)風(fēng)險(xiǎn)與受益的分析(2)知情告知(3)倫理審查的約定,2024/4/3,50,新藥臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的要點(diǎn)(5),臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理(1) 試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證(2) 試驗(yàn)藥物的管理(3) 臨床試驗(yàn)的

30、監(jiān)查,2024/4/3,新藥開發(fā)過程及其臨床分期,第三節(jié) 新藥的臨床試驗(yàn)分期,新藥開發(fā)步驟,,,52,2024/4/3,53,國際上關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)的分期,第一期：臨床藥理學(xué)毒理學(xué)研究 第二期：療效的初步臨床研究 第三期：全面的療效評(píng)價(jià) 第四期：銷售后的監(jiān)測,2024/4/3,Apply to all phases,2024/4/3,54,2024/4/3,55,56,我國關(guān)于藥物的臨床試驗(yàn)的分期,新藥的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和

31、生物等效性試驗(yàn)。新藥的臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。,2005年正式實(shí)施《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定：,2024/4/3,57,Ⅰ期新藥臨床試驗(yàn),初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，是新藥臨床試驗(yàn)的起始階段。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥物代謝動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。內(nèi)容為藥物耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究。試驗(yàn)對(duì)象為健康志愿者。,2024/4/3,58,藥代動(dòng)力學(xué)研究流程圖,2024/4/3,59,續(xù)上表,2024/4/3,

32、60,隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。對(duì)新藥有效性及安全性作出初步評(píng)價(jià)，推薦臨床給藥劑量。,Ⅱ期新藥臨床試驗(yàn)2002年12月1日前,2024/4/3,61,Ⅱ期新藥臨床試驗(yàn)2002年12月1日后,治療作用初步評(píng)價(jià)階段，試驗(yàn)對(duì)象為病人。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)設(shè)

33、計(jì)的“四性原則”。,2024/4/3,62,Ⅲ期新藥臨床試驗(yàn) 2002年12月1日前,擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對(duì)照原則。進(jìn)一步評(píng)價(jià)有效性、安全性。,2024/4/3,63,Ⅲ期新藥臨床試驗(yàn) 2002年12月1日后,治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供充份的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。,2024/4/3,6

34、4,應(yīng)在II期臨床試驗(yàn)之后，新藥申報(bào)生產(chǎn)前完成。病例數(shù)：試驗(yàn)組≥300例。 單一適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照100對(duì)，另200例開放試驗(yàn) 2種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對(duì)照200對(duì)，另有100例開放試驗(yàn)對(duì)照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)：原則上與II期盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相同，也可不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照開放試驗(yàn)。,2024/4/3,65,Ⅳ期新藥臨床試驗(yàn) 2002年12月1日前,新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。,2024

35、/4/3,66,Ⅳ期新藥臨床試驗(yàn) 2002年12月1日后,新藥上市后由申請(qǐng)人自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)；評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系；改進(jìn)給藥劑量等。,2024/4/3,67,開放試驗(yàn)，不要求設(shè)對(duì)照組，但根據(jù)需要可進(jìn)行小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。病例數(shù)：>2000例。雖為開放試驗(yàn)，有關(guān)病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)可參考II期臨床試驗(yàn)

36、的設(shè)計(jì)要求。,2024/4/3,68,臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（1）,試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證臨床研究單位及承擔(dān)試驗(yàn)的科室的資格；經(jīng)過臨床試驗(yàn)統(tǒng)一培訓(xùn)的研究者；研究者如實(shí)、詳細(xì)、認(rèn)真記錄CRF中各項(xiàng)內(nèi)容；檢驗(yàn)科及其他輔助檢查的科室應(yīng)建立實(shí)驗(yàn)觀察指 標(biāo)的SOP和質(zhì)控程序。,2024/4/3,第四節(jié) 新藥臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制,69,臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（1）,試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證 —對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證體

37、系的要求：申辦者及研究者履行各行其責(zé)，嚴(yán)格遵守試驗(yàn)方案；SOP的制訂和實(shí)施；稽查；視察；監(jiān)查。,2024/4/3,70,臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（2）,試驗(yàn)質(zhì)量控制與保證—臨床試驗(yàn)的監(jiān)查：監(jiān)查員應(yīng)遵循GCP規(guī)定和SOP，督促臨床試驗(yàn)嚴(yán)格按方案執(zhí)行，研究者應(yīng)配合監(jiān)査員的工作。監(jiān)查知情同意書的簽署，了解受試者的入選率及試驗(yàn)的進(jìn)展?fàn)顩r。監(jiān)查試驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄與報(bào)告正確完整。監(jiān)查所有不良事件記錄和嚴(yán)重不良事件報(bào)告和記錄。監(jiān)查員對(duì)

38、CRF中數(shù)據(jù)的正確性與完整性進(jìn)行監(jiān)督。,2024/4/3,71,臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制和管理（2）,試驗(yàn)藥物的管理接收與驗(yàn)收儲(chǔ)藏與保管分發(fā)與回收剩余試驗(yàn)藥物的返還各環(huán)節(jié)的原始、真實(shí)、詳細(xì)的記錄,2024/4/3,GCP?,藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范,質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),Good Clinical Practice,,一個(gè)標(biāo)準(zhǔn),2024/4/3,72,GCP?,保護(hù)受試者的 安全 權(quán)益,,保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的 科學(xué)性 可

39、靠性 準(zhǔn)確性 完整性,,兩個(gè)宗旨,GCP?,2024/4/3,73,法規(guī),倫理原則,科學(xué)原則,GCP?,三個(gè)原則,GCP?,2024/4/3,74,受 試 者,監(jiān) 督 管 理 部 門,倫 理 委 員 會(huì),研 究 者,申 辦 者,GCP?,稽 查 員,監(jiān) 查 員,統(tǒng) 計(jì) 人 員,藥師,檔 案 管 理 人 員,護(hù) 士,四方人員,實(shí)驗(yàn)室,GCP?,2024/4/3,75,GCP?,準(zhǔn)備,總結(jié)報(bào)告,實(shí)施、記錄,,,批準(zhǔn),,數(shù)據(jù)處

40、理,,,五個(gè)環(huán)節(jié),GCP?,2024/4/3,76,,有關(guān)人員的資格和職責(zé) 臨床試驗(yàn)的條件、程序及方案 試驗(yàn)資料的記錄、報(bào)告、處理和存檔 試驗(yàn)用藥的準(zhǔn)備、分發(fā)、使用和回收 SOP的制訂和遵循 多環(huán)節(jié)的質(zhì)量保證體系,,六個(gè)方面,GCP?,2024/4/3,77,受試者的風(fēng)險(xiǎn)降到了最低；達(dá)到了預(yù)期的試驗(yàn)?zāi)康?；得到了?zhǔn)確可靠的的數(shù)據(jù)；得到了試驗(yàn)藥物充分的信息；按計(jì)劃的進(jìn)度和時(shí)間完成了試驗(yàn)；試驗(yàn)的過程符合GCP及其他現(xiàn)行法規(guī)

41、；試驗(yàn)數(shù)據(jù)及結(jié)果被官方認(rèn)可。,七個(gè)目標(biāo),GCP?,2024/4/3,78,GCP?,,G-ood design, conduct, and resultsC-redibility and accuracy of dataP-rotection of subjects,,2024/4/3,79,80,新藥臨床試驗(yàn)的總結(jié)報(bào)告,隨機(jī)入組實(shí)際病例數(shù)和實(shí)際完成的病例數(shù)；有效性評(píng)價(jià)；安全性評(píng)價(jià)；多中心試驗(yàn)時(shí)，各中心間差異情況應(yīng)予分析；

42、綜合分析與結(jié)論。,2024/4/3,81,統(tǒng)計(jì)方法的選用,基本方法：卡方檢驗(yàn), Ridit檢驗(yàn)  計(jì)數(shù)資料: x2檢驗(yàn),多中心者: 方差齊性檢驗(yàn),CMH法     數(shù)據(jù)合并,卡法合并,Cohran加權(quán)法,卡值檢驗(yàn)  計(jì)量資料: T檢驗(yàn),多中心者:方差分析  等級(jí)資料: Ridit法,(等級(jí)序值法,秩和法)常用方法   1)兩組資料  

43、; 方差不齊   Cohran-Cox法，Satterthwaite法   時(shí)序資料  協(xié)方差分析，AUC,Hotelling T2 檢驗(yàn)  小樣本正態(tài)檢驗(yàn)       Shapiro-Wilk W 法  期中檢查        &#

44、160;    重復(fù)顯著性檢驗(yàn),2024/4/3,82,2)多組資料分析   臨床少用,一類新藥用多組 (1)計(jì)量資料          總分析            

45、0;  方差分析 ANOVA     多組方差齊性檢驗(yàn)     Levene法，Bartlett法    各組均數(shù)兩兩比較      Newman-Keuls檢驗(yàn)     Dunnett法，Ducan法，Schaffe法，Tukey法

46、0;   LSD最小顯著性差別檢驗(yàn)，Bonferroni校正   (2)計(jì)數(shù)或等級(jí)資料       總分析              Kruskai-Walls檢驗(yàn)    各組兩兩比較 

47、;       Dunn法, Conover t 法    多中心多組分析      Friedman法,2024/4/3,83,分析內(nèi)容,人口學(xué)及基線比較：描述統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃和獲得最終結(jié)果的統(tǒng)計(jì)方法。 療效分析：主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的統(tǒng)計(jì)分析方法（公認(rèn)的方法和軟件）及療效評(píng)價(jià)方法等。 安全性分析

48、：安全性評(píng)價(jià)方法，重點(diǎn)闡述如何分析、比較和統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)以及離群值和缺失值的處理，包括描述性分析、假設(shè)檢驗(yàn)以及協(xié)變量分析（包括多中心研究時(shí)中心間效應(yīng)的處理）。期中分析,2024/4/3,第五節(jié) 新藥注冊(cè)管理,藥品的注冊(cè)分類,我國《藥品注冊(cè)管理辦法》進(jìn)行的注冊(cè)分類分別按以下三類：中藥天然藥物化學(xué)藥品生物制劑,,中藥、天然藥的注冊(cè)分類,①未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥品中提取的有效成分及其制劑 ②未在國內(nèi)上市銷售的來

49、源于植物、動(dòng)物、礦物等藥用物質(zhì)制成的制劑。③中藥材的代用品。④未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位。⑤未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥品中提取的有效部位制成的制劑。,2024/4/3,85,中藥、天然藥的注冊(cè)分類,⑥未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。⑦未在國內(nèi)上市銷售的的中藥、天然藥物制成的注射劑。⑧改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。⑨改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。⑩改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑

50、。⑾已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。,2024/4/3,86,化學(xué)藥品的注冊(cè)分類,1）未在國內(nèi)外上市銷售藥品：①通過合成或半合成的方法制成的原料藥及其制劑；②天然物質(zhì)中提取的或能通過發(fā)酵提取的有效單體及其制劑③用拆分和合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；④有上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物；⑤新的復(fù)方制劑。2）改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。,2024/4/3,87,3）已在國外上市銷售，

51、但未在國內(nèi)上市銷售的藥品：①已在國外上市銷售的原料藥及其制劑。②已在國外上市銷售的復(fù)方制劑。③改變給藥途徑并已在上市銷售的制劑。④已在國外上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基，（或金屬元素）但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。⑤改變國內(nèi)已上市銷售的藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。⑥已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的藥料藥或者制劑。,2024/4/3,88,藥品注冊(cè)的申請(qǐng),2024/4/3,89,已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品的申請(qǐng) 指生產(chǎn)已經(jīng)由國家藥品監(jiān)