抗腫瘤新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、本論文以抗腫瘤新藥蘋(píng)果酸他菲替尼和鹽酸莎巴比星為研究對(duì)象，建立了快速、靈敏的超高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用(UPLC-MS/MS)法測(cè)定人血漿中他菲替尼和其代謝物SCR868，以及莎巴比星及其代謝物M3的濃度，為上述藥物的藥代動(dòng)力學(xué)研究以及治療藥物濃度監(jiān)測(cè)提供方法學(xué)參考。同時(shí)探討了莎巴比星在廣泛期小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，為指導(dǎo)臨床安全、有效和合理用藥提供科學(xué)依據(jù)。主要內(nèi)容分

2、為兩個(gè)部分：
　　第一部分 UPLC-MS/MS法檢測(cè)晚期實(shí)體瘤患者體內(nèi)他菲替尼和代謝物SCR868的方法學(xué)研究
　　蘋(píng)果酸他菲替尼(SIM010603)是以2-吲哚酮結(jié)構(gòu)為母核，在舒尼替尼構(gòu)效關(guān)系和藥效團(tuán)研究的基礎(chǔ)上，保留化學(xué)結(jié)構(gòu)中必要的活性結(jié)合部位，并在非藥效團(tuán)區(qū)域構(gòu)建不飽和六員環(huán)系，進(jìn)一步提高分子的親脂性和靶點(diǎn)選擇性，從而獲得了一類(lèi)結(jié)構(gòu)全新并具有高活性的化合物。蘋(píng)果酸他菲替尼為黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，分子量558.60，

3、熔點(diǎn)168℃～172℃，幾乎無(wú)引濕性，在冰醋酸中易溶，在水中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇或丙酮中幾乎不溶。臨床前藥理毒研究表明蘋(píng)果酸他菲替尼及其代謝產(chǎn)物SCR-868是多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑，是多靶點(diǎn)的受體酪氨酸激酶抑制劑，在分子水平對(duì)多種酪氨酸激酶的抑制作用略強(qiáng)于蘋(píng)果舒尼替尼，在腫瘤模型上的抑瘤效果與蘋(píng)果酸舒尼替尼相當(dāng)。本研究為支持蘋(píng)果酸他菲替尼首次在人體中進(jìn)行的Ⅰ期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，建立人血漿中他菲替尼和SCR868的檢測(cè)方法

4、。采用UPLC-MS/MS法測(cè)定人血漿中的濃度他菲替尼和SCR868，并對(duì)方法學(xué)進(jìn)行了全部驗(yàn)證。結(jié)果顯示該方法在0.2～50 ng/mL范圍內(nèi)線性良好，日內(nèi)、日間精密度范圍為1.8％～11.2％，準(zhǔn)確度范圍為-0.3％～5.7％，提取回收率＞80％。檢測(cè)臨床樣品驗(yàn)證了方法可滿足臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究的要求。
　　第二部分 莎巴比星在晚期小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者中Ⅰ期臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究
　　注射用鹽酸莎巴比星是Menarini

5、Ricerche SpA公司通過(guò)延長(zhǎng)和修飾碳水化合物組成合成的新型蒽環(huán)類(lèi)藥物。莎巴比星作為具有雙糖鏈的新型蒽環(huán)類(lèi)抗生素，其抗腫瘤作用機(jī)制與該類(lèi)藥物相同，但具有更強(qiáng)的藥效和更弱的心臟毒性。臨床前數(shù)據(jù)顯示，莎巴比星在對(duì)于多種細(xì)胞系，包括多柔比星耐藥細(xì)胞系具有較好的抗腫瘤活性。莎巴比星已在歐洲完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)，證明莎巴比星在卵巢癌和肺癌中具有較好的療效。本研究開(kāi)發(fā)了UPLC-MS/MS方法檢測(cè)血漿中莎巴比星及M3代謝產(chǎn)物濃度，并對(duì)莎巴比星

6、在廣泛期SCLC患者體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征進(jìn)行研究，具體研究?jī)?nèi)容如下:
　　第一章:建立人血漿中莎巴比星及其代謝產(chǎn)物M3的檢測(cè)方法。采用UPLC-MS/MS法測(cè)定人血漿中莎巴比星和M3的濃度，并對(duì)方法學(xué)進(jìn)行全部驗(yàn)證。結(jié)果顯示該方法莎巴比星在2～400 ng/mL，M3在0.5～100 ng/mL范圍內(nèi)線性良好，日內(nèi)、日間精密度小于12.8％，準(zhǔn)確度范圍為-9.6％～2.6％，莎巴比星、M3和內(nèi)標(biāo)的提取回收率分別為68.3％～83.2％

7、，75.6％～84.6％和80.2％～84.7％，各濃度基質(zhì)效應(yīng)較為一致。方法學(xué)達(dá)到臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究所需檢測(cè)要求。
　　第二章:鹽酸莎巴比星在SCLC患者的藥代動(dòng)力學(xué)研究。采用單中心、非隨機(jī)、開(kāi)放和劑量遞增設(shè)計(jì)。計(jì)劃入組5個(gè)劑量組廣泛期SCLC患者，劑量遞增為20mg/m2、40mg/m2、60mg/m2、80mg/m2、100mg/m2靜脈滴注?，F(xiàn)已完成20mg/m2、40mg/m2、60mg/m2、80mg/m2劑量組受試者