抗腫瘤新藥Ⅰ期臨床試驗藥代動力學研究.pdf

1、本論文以抗腫瘤新藥蘋果酸他菲替尼和鹽酸莎巴比星為研究對象，建立了快速、靈敏的超高效液相色譜質譜聯(lián)用(UPLC-MS/MS)法測定人血漿中他菲替尼和其代謝物SCR868，以及莎巴比星及其代謝物M3的濃度，為上述藥物的藥代動力學研究以及治療藥物濃度監(jiān)測提供方法學參考。同時探討了莎巴比星在廣泛期小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)患者體內(nèi)的藥代動力學特征，為指導臨床安全、有效和合理用藥提供科學依據(jù)。主要內(nèi)容分

2、為兩個部分：
　　第一部分 UPLC-MS/MS法檢測晚期實體瘤患者體內(nèi)他菲替尼和代謝物SCR868的方法學研究
　　蘋果酸他菲替尼(SIM010603)是以2-吲哚酮結構為母核，在舒尼替尼構效關系和藥效團研究的基礎上，保留化學結構中必要的活性結合部位，并在非藥效團區(qū)域構建不飽和六員環(huán)系，進一步提高分子的親脂性和靶點選擇性，從而獲得了一類結構全新并具有高活性的化合物。蘋果酸他菲替尼為黃色結晶性粉末，無臭，分子量558.60，

3、熔點168℃～172℃，幾乎無引濕性，在冰醋酸中易溶，在水中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇或丙酮中幾乎不溶。臨床前藥理毒研究表明蘋果酸他菲替尼及其代謝產(chǎn)物SCR-868是多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，是多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，在分子水平對多種酪氨酸激酶的抑制作用略強于蘋果舒尼替尼，在腫瘤模型上的抑瘤效果與蘋果酸舒尼替尼相當。本研究為支持蘋果酸他菲替尼首次在人體中進行的Ⅰ期臨床藥代動力學研究，建立人血漿中他菲替尼和SCR868的檢測方法

4、。采用UPLC-MS/MS法測定人血漿中的濃度他菲替尼和SCR868，并對方法學進行了全部驗證。結果顯示該方法在0.2～50 ng/mL范圍內(nèi)線性良好，日內(nèi)、日間精密度范圍為1.8％～11.2％，準確度范圍為-0.3％～5.7％，提取回收率＞80％。檢測臨床樣品驗證了方法可滿足臨床藥代動力學研究的要求。
　　第二部分 莎巴比星在晚期小細胞肺癌(SCLC)患者中Ⅰ期臨床藥代動力學研究
　　注射用鹽酸莎巴比星是Menarini

5、Ricerche SpA公司通過延長和修飾碳水化合物組成合成的新型蒽環(huán)類藥物。莎巴比星作為具有雙糖鏈的新型蒽環(huán)類抗生素，其抗腫瘤作用機制與該類藥物相同，但具有更強的藥效和更弱的心臟毒性。臨床前數(shù)據(jù)顯示，莎巴比星在對于多種細胞系，包括多柔比星耐藥細胞系具有較好的抗腫瘤活性。莎巴比星已在歐洲完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，證明莎巴比星在卵巢癌和肺癌中具有較好的療效。本研究開發(fā)了UPLC-MS/MS方法檢測血漿中莎巴比星及M3代謝產(chǎn)物濃度，并對莎巴比星

6、在廣泛期SCLC患者體內(nèi)藥代動力學特征進行研究，具體研究內(nèi)容如下:
　　第一章:建立人血漿中莎巴比星及其代謝產(chǎn)物M3的檢測方法。采用UPLC-MS/MS法測定人血漿中莎巴比星和M3的濃度，并對方法學進行全部驗證。結果顯示該方法莎巴比星在2～400 ng/mL，M3在0.5～100 ng/mL范圍內(nèi)線性良好，日內(nèi)、日間精密度小于12.8％，準確度范圍為-9.6％～2.6％，莎巴比星、M3和內(nèi)標的提取回收率分別為68.3％～83.2％

7、，75.6％～84.6％和80.2％～84.7％，各濃度基質效應較為一致。方法學達到臨床藥代動力學研究所需檢測要求。
　　第二章:鹽酸莎巴比星在SCLC患者的藥代動力學研究。采用單中心、非隨機、開放和劑量遞增設計。計劃入組5個劑量組廣泛期SCLC患者，劑量遞增為20mg/m2、40mg/m2、60mg/m2、80mg/m2、100mg/m2靜脈滴注?，F(xiàn)已完成20mg/m2、40mg/m2、60mg/m2、80mg/m2劑量組受試者