[雙語翻譯]醫(yī)學(xué)外文翻譯-- mirna-146在阿爾茨海默氏病中潛在的作用或治療目標(biāo)？（譯文）

1、中文 中文 3200 字出處 出處:Wang L L, Huang Y, Wang G, et al. The potential role of microRNA-146 in Alzheimer’s disease: biomarker or therapeutic target?[J]. Medical hypotheses, 2012, 78(3): 398-401.MiRNA-146 在阿爾茨海默氏病中潛在的作用或治療目標(biāo)？

2、在阿爾茨海默氏病中潛在的作用或治療目標(biāo)？Li-Ling Wang, Yue Huang , Gang Wang, Sheng-Di Chen摘要：最近，有越來越多的證據(jù)表明 miRNA-146 與免疫和炎癥信號(hào)的上調(diào)有關(guān)通過研究它的目標(biāo)基因發(fā)現(xiàn)，如 IRAK1 和 TRAF6 基因。此外，大量的數(shù)據(jù)支持：炎癥基因與炎癥信號(hào)的上調(diào)會(huì)促進(jìn) AD 的發(fā)生和發(fā)展。這篇綜述主要寫了最近關(guān)于 miR-146 在 AD 的發(fā)病機(jī)制修飾免疫應(yīng)答及其后續(xù)

3、影響。介紹：AD 是一種進(jìn)行性的神經(jīng)病變，最常見癡呆形式是存在于老齡化人口之間。AD 的神經(jīng)病理改變特征主要是以神經(jīng)纖維突出和神經(jīng)元的損失及胞內(nèi)神經(jīng)纖維錯(cuò)亂和胞外淀粉樣蛋白斑的形成為主。AD 經(jīng)典的發(fā)病機(jī)制是異常的淀粉樣前體蛋白 Aβ42 的沉積，導(dǎo)致了異常的淀粉樣前體蛋白（APP）的處理。最近，關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)失調(diào)也會(huì)導(dǎo)致 AD的研究越來越多。生理上，先天免疫和炎癥信號(hào)對(duì)大腦穩(wěn)態(tài)、神經(jīng)保護(hù)和修護(hù)是非常重要的。一旦過度活化，它們將

4、產(chǎn)生過多的氧自由基，促炎癥細(xì)胞因子導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變。因此，炎癥反應(yīng)是一個(gè)通過復(fù)雜的胞內(nèi)和胞外網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)被高度調(diào)節(jié)的。最近，一系列的研究證明 miRNA可以影響哺乳動(dòng)物的免疫細(xì)胞分化，隨后引起的免疫應(yīng)答已經(jīng)證明與各種人類腦功能的紊亂有關(guān)，包括 SD。MiRNA miRNA-146 在小鼠和人腦中大量存在，它首次被確定為免疫調(diào)節(jié)劑是通過研究將人單核細(xì)胞暴露于各種細(xì)菌中的成分時(shí) 200miRNA 的表達(dá)譜。另外，以往的研究指出 miR-146

5、 參與炎癥信號(hào)上調(diào)，這種炎癥信號(hào)與朊病毒誘導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和顳葉癲癇有關(guān)。特別是，在 AD 患者的腦中，已經(jīng)證明 miR-146 是上調(diào)的，這說明 miR-146 的失調(diào)控將會(huì)導(dǎo)致在 AD 炎癥老年斑。本文中，我們將討論 miR-146 和它在 AD 中的潛在作用，這不僅可能提供 AD 發(fā)病機(jī)制的新視覺，還可能提供治療AD 潛在的治療靶點(diǎn)。MiR-146 和它的目標(biāo)分子 和它的目標(biāo)分子用表達(dá)分析的方法發(fā)現(xiàn) miR-14

6、6 在氣管、肺、胸腺、結(jié)腸癌、腎癌、前列腺癌、皮膚、腦和大部分的免疫及炎癥反應(yīng)中的水平很高。這種廣泛的表達(dá)說明了 miR-146 可能起著重要的生理作用。這也很好地證明 miRNA 及可以阻斷 mRNA 的轉(zhuǎn)導(dǎo)也可以通過結(jié)合目標(biāo)分子的 3‘URT 降低其穩(wěn)定性。MiR-146 家族有兩個(gè)成員構(gòu)成，miR-146a 和 miR-146b，它們編碼不同的基因（染色體 5q33 和 10q24,，分別地） 。這兩個(gè) miRNA 主要靠它們?cè)?

7、3’區(qū)域的兩個(gè)核苷酸成熟序列來區(qū)分。Taganov 和他的同事們首先證明了 miR-146a 和 miR-146b 與免疫反應(yīng)有關(guān)。兩種miRNA 的轉(zhuǎn)錄水平在脂多糖的刺激后上調(diào)，但是只有成熟的 miR-146a 被生成了。啟動(dòng)子分析表明 NF-kB 與 miR-146a 的上調(diào)有關(guān)，但是與 miR-146b 的上調(diào)無關(guān)。還發(fā)現(xiàn) miR-146a 和 miR-146b 都可以抑制白細(xì)胞介素 1 受體相關(guān)激酶 1（IRAK1）和 TNF

8、受體相關(guān)因子 6（TRAF6） 。但是，關(guān)于 miR-146b 的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子卻知道的很少。隨后，Perry 和他的同事們用 IL-1β處理的人肺 A549 上皮細(xì)胞報(bào)道了 miR-146a 和 miR-146b 的轉(zhuǎn)錄是通過有絲分裂原活化蛋白（MAP）激酶通路來調(diào)節(jié)的。除了 NF-kB，IL-1β誘導(dǎo)，miR-146a 的表達(dá)還通過 N 末端激酶（JNK）-1/2 依賴機(jī)制來調(diào)控，同時(shí) miR-146b 的表達(dá)通過 JNK-1/2-和

9、有絲分裂原活化蛋白激酶（MEK）-1/2 依賴機(jī)制來介導(dǎo)。綜上所述，我們提出了兩種 miR-146 的異構(gòu)體可能調(diào)控相同的 mRNA 目標(biāo)群，可能作用于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)的一部分調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。胞中發(fā)現(xiàn) miR-146a 上調(diào)，這提出了來自人血液中的 miR-146a 的測(cè)量可以用于評(píng)估沒有收到感染的患者炎癥的情況和程度。Lederhuber 和他的同事們報(bào)道了 miR-146 在來自外周靜脈的人單核細(xì)胞中可以被檢測(cè)到用實(shí)時(shí) PCR 的方法。它們發(fā)

10、現(xiàn)在 LPS 的刺激 24 小時(shí)之后miR-146 家族的成員會(huì)上調(diào)。這個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)說明 AD 患者可以用想實(shí)時(shí) PCR 的方法預(yù)先篩選，進(jìn)一步檢測(cè) miR-146 升高的水平?？墒?，有幾個(gè)問題仍然沒有被解決：（1）到什么程度，外周改變會(huì)反映在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的變化；（2）miR-146 的改變與 AD 病理進(jìn)程之間的機(jī)制關(guān)系。相似的問題也存在于 miR 在卒中和其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。結(jié)論和觀點(diǎn) 結(jié)論和觀點(diǎn)為了確定 miR-146a 和 b 的

11、生理功能，有必要認(rèn)識(shí)他們潛在的目標(biāo)。MiR-146 抑制一組基因，包括 IRAK1，TRAF6，CFH,和 TSPAN12。我們預(yù)測(cè) miR-146a 和 b 參與 AD 的發(fā)病機(jī)制通過抑制上述基因并改變他們下游的信號(hào)通路。最初，miR-146 作為負(fù)調(diào)控調(diào)節(jié)劑被確定的在控制 Toll 樣受體和細(xì)胞因子信號(hào)中，然后，IRAK1-NF-kB 信號(hào)通過 miR-146a 的抑制最終引起了 IRAK2-NV-kB 信號(hào)通路的活化，這導(dǎo)致炎癥反

12、應(yīng)通過不清楚的機(jī)制增強(qiáng)了。此外，miR-146 的目標(biāo)基因，如 ROCK1，EGFR 和 Notch1，在癌癥中有重要的作用。MiR-146 是否在 AD 的發(fā)生機(jī)制介導(dǎo)抑制這些基因仍然有待進(jìn)一步研究。為了拓展關(guān)于miR-146 在 AD 中的功能，用敲除 miR-146a 或者 miR-146b 的方法分析小鼠的表型是非常有必要的。綜上所述，miR-146 的功能表明，它至少在兩方面有應(yīng)用的潛力。第一個(gè)是作為 AD早期臨床檢測(cè)，因?yàn)樗?/p>

13、可以作為 AD 早期的臨床標(biāo)志物，而且在成人血液循環(huán)中的單核細(xì)胞中以最小創(chuàng)傷形式輕松獲得。這種情況下，臨床確診 AD 應(yīng)當(dāng)用足夠的病例數(shù)量，以評(píng)估其潛力。另一個(gè)是治療的潛力，因?yàn)?miR-146a 在 AD 治療方面的應(yīng)用。AD 和應(yīng)激性腦細(xì)胞與顯著下調(diào)的 miR146a 目標(biāo)有關(guān)，這些目標(biāo)基因編碼 IRAK1，CFH 和 TSPAN12。使用抗 miR-146a 可以抑制影響 miR-146a 上調(diào)的因素，或者這可以成為潛在的治療方法