nkt細胞及其在眼科中的研究進展

1、· 6 2里墮蘭堂坌盟墮 堡旦箜! 鲞箜 ! 塑 墨 竺0 nQ!1 o jF 0 r e i g nM e dS c i ， F e b r u a r y ． 2 0 0 5V o l2 9 ， N 。 ． 16 7： 5 09 — 5 4 4．7Gu b i nAN，R e d d yB．N j o r o g eJ M ，e ta 1． L o n g — t e r r a ， s t a b l ee x p r

2、e s —s i o no fg r e e nf l u o r e s c e n tp r o t e i ni nm a m ma l i a nc e l l s ．B i o c h e m B i o —p h y sRe sCo mm u n， 1 9 97，2 3 6：3 4 7 — 3 5 0．8P e r s o n sDA，l a yJ A，Al l a yE R，e ta 1 ．R e t r o v i r

3、 a l — me d i a t e dt r a n s —f e ro ft h eg r e e nf l u o r e s c e n tp r o t e i ng e n ei n t omu r i n eh e m a t o p o i e t i cc e i l sf a c i l i t a t e ss c o r i n ga n ds e l e c t i o no ft r a n s d u c

4、 e dp r o g e n i t o r si nv i t r oa n di d e n t i f i c a t i o no fg e n e t i c a l l ym o d i f i e dc e i l si nv i v o ．B l o o d ．1 9 9 7，9 0：1 7 7 7 — 1 7 86．9Dr e y e rE B ， Vo r w e r kC K ，Z u r a k o ws k

5、iD ， e ta 1 ．I n f e c t i o nwi t ha d e —n o - a s s o c i a t e dvi r u sm a yp r o t e c ta g a i n s te x c i t o t o x i c i t y． Ne ur o r e p or t ，1 9 9 9 ． 1 0： 2 8 8 7 — 2 8 9 0 ，1 0C o x o nA ． B e s t o rTH

6、．P r o t e i n st h a tg l o w i ng r e e na n db l u e ．C h e m Bi o 1 ．1 9 9 5，2：11 9 — 1 21．1 1Ro l l i n gF． S h e nW Y ， T a b a r i a sH ， e ta 1 ．Ev a l u a t i o no fa d e n o - a s s o —c i a t e dv i r u s - m

7、e d i a t e dg e n et r a n s f e ri n t ot h er a tr e t i n ab yc l i n i c a lf l u -o r e s c e n c ep h o t o g r a p h y ．Hu m Ge n eTh e r ，1 9 9 9，1 0 ：6 4 1 — 6 4 8 ．1 2M i y o s h iH ． T a k a h a s h iM ． Ga

8、g eF H ． e ta l S t a b l ea n de f f i c i e n tg e n et r a n s f e ri n t ot h er e t i n au s i n ga nHI V— b a s e dl e n t i v i r a lv e c t o r ．Pr o c Na t lAc a dS c iU SA ．1 9 9 7，94：1 O3 1 9 — 1 0 3 23．1 3

9、B e n n e t tJ ，Du a n D，E n g e l h a r d tJ F ，e ta 1 ．R e a l - t i me ，n o n i n v a s i v ei nv i v oa s s e s s me n to fa d e n o - a s s o c i a t e dv i r u s — m e d i a t e dr e t i n a lt r a n s —d u c t i

10、o n ．1 n v e s tOp h t h a l mo lV i sS c i ， 1 9 9 7 ，3 8 ：2 8 5 7 — 2 8 6 3 ．1 4Mc Ge eS a n f m e rL H，Re n d a h IKG，Qu i r o zD， e ta lRe c o mb i n a n tAAV— m e d i a t e dd e l i v e r yo fat e t — i n d u c i b

11、l er e p o r t e rg e n et ot h er a tr e t i n aMo I Th e r ，2 0 0 1 ．3( 5P t1 ) ：6 8 8 — 6 9 6 ．B a i n b r i d g eJ W ， Mi s t r yA，Bi n l e yK ，e ta 1 ．Hy p o x i a - r e g u l a t e dt r a n s g e n ee x p r e s i o

12、ni ne xp e r i me n t a lr e t i n a la n dc h o r o i d a ln e o v a s —c u l a r i z a t i o n ．Ge n eTh e r ． 2 0 0 3．1 0：1 0 4 9 — 1 0 5 4 ．C a y o u e t t eM ，Gr a v e lC．Ad e n o v i r u s — m e d i a t e dg e n et

13、 r a n s f e ro fe i l i —a r yn e u r o t r o p h i cf a c t o rc a np r e v e n tp h o t o r e c e p t o rd e g e n e r a t i o ni nt h er e t i n a ld e g e n e r a t i o n ( r d)mo u s e ． Hu m Ge n eTh e r ，1 9 9 7

14、，8：4 23 ． 43 0．L a V a i lM M ， Ya s u m u r aD， M a t t h e sM T ， e ta 1 ． P r o t e c t i o no fmo u s ep h o t o r e c e p t o r sb ys u r v i v a lf a c t o r si nr e t i n a ld e g e n e r a t i o n s ．I n v e s tO

15、p h t h a l m o lVi sS c i ．1 9 9 8 ，3 9： 5 9 2 — 6 0 2．C h o n gNH，A l e x a n d e rRA， W a t e r sL， e ta 1． R e p e a t e d i n j e c t i o n so fac i l i a r yn e u r o t r o p h i cf a c t o ra n a l o g u el e a d

16、 i n gt ol o n g - t e r m p h o t o r e -c e p t o rs u r v i v a li nh e r e d i t a r yr e t i n a ld e g e n e r a t i o n ． I n v e s tO p h t h a l—molV i sS c i ，1 9 9 9，40： 1 29 8 — 1 3 0 5．Li a n gF Q， De j n e

17、 k aNS ，C o h e nDR， e ta 1 ． AAV— me d i a t e d d e l i v e r yo fc i l i a r yn e u r o t r o p h i ef a c t o rp r o l o n g sp h o t o r e c e p t o rs u r v i v a li nt h er h o d o p s i nk n o c k o u tmo u s e

18、．M o lTh e r ， 2 0 0 1 ，3：2 4 1 - 2 4 8 ．NKT細胞及其 在 眼科 中的研究進展 任 亞琳 楊 培 增 ( 2 0 0 4 — 0 7 — 0 9 收 稿 ； 2 0 0 4 ． 1 2 — 2 4 修 回)【 摘要】N K T細胞是 T細胞中一類獨立的細胞 ， 它既表達 T淋巴細胞的表面標(biāo) 志， 又表達 N K細 胞 的表 面標(biāo) 志 ， 因此 具 有不 同于 傳統(tǒng) T淋 巴細 胞 的 特點 。N

19、 K T 細胞 不 僅 與 自身 免疫 系統(tǒng) 疾 病 ， 腫 瘤 排 斥反 應(yīng)及 抗 細菌 感染 等全 身性 疾 病有 關(guān) ， 而且 在 眼部 免疫 赦免 的形 成 、 角膜 移 植 片存 活等方 面 也 起 著 重要作 用 。本 文 主要就 N K T細 胞 及 其在 眼科 的研 究進 展 綜 述 了有 關(guān) 資料 ， 并 對 其研 究進 行 了展 望 ?！?關(guān)鍵詞】 N K T細胞； C D 1 d ； a ． G a l c e r

20、 ； A C A I D免疫 系統(tǒng) 中淋 巴細胞 一般 分 3類 ， 即在 胸 腺 中分化 的 T淋 巴細胞 ， 產(chǎn) 生抗 體 的 B淋 巴細胞和 自然 殺傷性 細胞 ( n a t u r ek i l l e r ， N K) 。 目前 又發(fā) 現(xiàn) 了第 四類淋 巴細 胞 ， 即 自然 殺 傷性 T 細胞 ( n a t u r ek i l l e rTc e l l ， N K T) 。N K T 細胞 可 以激活 天 然 和調(diào)

21、節(jié)性 免 疫應(yīng) 答 ， 同時 可在免疫反應(yīng)早期作 為調(diào)節(jié) 細胞 ， 與 自身免疫系統(tǒng)疾病 、 腫瘤排斥反應(yīng)及抗 細菌感染有關(guān) ?；痦?目： 國家 自然科學(xué) 基 金創(chuàng)新 研究 群體基 金( 3 0 3 2 1 0 0 4 ) ；廣東 省 自然科學(xué) 基金 重點項 目( 3 6 6 4 8 )作者 單位 ： 5 1 0 0 6 0廣州 ， 中 山大學(xué) 中山 眼科 中心N K T細胞是一 類獨立 的細胞 ， 最早 是從 C 5 7 B ／L6

22、 小 鼠的胸 腺中檢測 出的一種特殊類 型 的 T淋 巴細胞 ， 它既 表達 T淋巴細胞 的表面標(biāo) 志 T細胞受 體 ( TC R) 和 C D3 ， 又表 達 K 1 ． 1或 C Dl 6 l 。KT 細 胞的發(fā)育不依賴于 MH C ． 1 I ， 但需要 G 2微球 蛋 白的參與 。絕大多數(shù) N K T細胞與傳統(tǒng) 的 T淋巴細胞 一 樣表達 C D 2 8 ， 但是幾乎 不表達 C D 1 5 2 ， 也 不像 T淋 巴細胞和

23、NK細胞 那樣表 達 C D 2 7 ? ， 而且 NK T細 胞 的激活 同樣需 要 共刺激 分 子 的參 與。N K T 細胞 通過 C D l d識 別抗 原 ， C D l d是 MHCI類 分 子 ， 對 維普資訊 http://www.cqvip.com 墾堂堂坌塹 生 旦整! 鲞整塑蘭 ! ! !Q!坐 翌! !g ne dS ( i ， F e l 。 rr y ， 2 0 0 5v 。 12 9 ， N 。 ． 1種

24、抑制是通過細胞 直接 接觸 的方 式進 行 的 ， 且 不依 賴于 I L 一 1 0和 T G F — J 3 的存 在 。四、 N K T細胞與眼 內(nèi)免疫赦 免 免疫 赦免 是指將 外源組 織移植 于赦 免部位 ， 可 以經(jīng)歷超 常的存 活時間 ； 而將其移植 于非赦免部位 ，則立 即被排斥 。早在 一個 多世 紀(jì) 以前 ， 已認(rèn)識 到前 房是一個 免疫赦 免 區(qū) ， 移 植物 置入 前房 后能 較長 時 間存 活 ， 不 遭 受

25、免疫 排斥 。 1 9 4 8年 ， Me d a w a r 首次 提 出關(guān) 于 眼部免 疫 赦 免 的觀 點 ， S t r e i l e i n等進 行 的 系列實驗發(fā) 現(xiàn) ， 在將 同種 異體 的淋 巴細胞 注入大 鼠眼前房后 出現(xiàn) 了一種 非經(jīng)典 的免疫 反應(yīng) ， 即在受體 動物血 清 中發(fā) 現(xiàn)存 在針 對 接種 淋 巴細 胞 的 同種抗 體 ， 這 表明接種于前 房 的移植 抗原 可 以逸 出眼外 并 激活全 身性 免疫

26、反應(yīng) 。1 9 8 1年將 其命 名 為前 房 相 關(guān) 免疫 偏離( a n t e r i o rc h a m b e ra s s o c i a t e di mmu n ed e —v i a t i o n ， A C A I D ) 。A C A I D 的形成 除 了與 眼 局部 的解 剖 學(xué) 特 征如 血一 眼屏 障、 眼 內(nèi)缺 乏 淋 巴引 流有 關(guān) 外 ， 還與房水及其周 圍組織 的特征 有關(guān) ， 如 F a sL

27、的表 達 、 房水 中的 T G F — J 3 等。 A C AI D 的主要特 征為抑 制抗原 特異性遲發(fā) 型超 敏反應(yīng) 的發(fā)生 和表 達 、 產(chǎn)生 抗原 特異 性非 補體 結(jié)合性 抗體 、 抑 制性 T細 胞 ( T r細胞) 等 。由于 A C A I D最 早是 在實 驗 中被 發(fā) 現(xiàn) 的， 因此 曾一度 被人們認(rèn) 為是人 為 的實驗 結(jié)果 ， 但 越來 越 多 的事實證 明 A C AI D確實 對眼部 組織 免遭 免疫 損

28、壞 起到一定 的作用 。例如 ， 當(dāng)受體 對供 體 的遲發(fā) 型 超 敏反應(yīng)缺 如或 者下 降時 ， 角膜移植 片存 活率增加 ， 反 之則存活 率下 降 ； 若給 動物 前 房 注射 I R B P則 可 預(yù) 防 由 I R E P誘發(fā) 的葡萄膜炎等 。人們對 A C A I D 的形 成 機 制研 究發(fā) 現(xiàn) ， 當(dāng)抗 原 進入前房后 ， 來 自眼部 的抗原 提呈 細胞 ( a n t i g e n - ． p r e —s e n

29、t i n gc e l l s ， A F C ) 在從 前 房 經(jīng)血 移 行 至 脾臟 邊 緣 小帶 的過 程 中， 選 擇 性 上 調(diào) MI P 一 2的表 達 ， 并 由MI P 。 2將 N K T細胞招 募至 脾臟 邊緣 小帶 。在脾 臟邊 緣 小帶 中 ， N K T 細胞 通過 C D l d接 受信 號 后 ，可以分 泌大 量 I L 一 1 0 H 引， 同 時 人們 還 發(fā) 現(xiàn) 在 I L 一 1 0敲除 鼠不 能

30、誘 導(dǎo) 出 A C A I D， 但輸 入 NK T細胞 后 可 以誘 導(dǎo) 出 A C AI D， 說 明 N KT細 胞 分泌 的 I L 一 1 0在 AC AI D 的形成 中必不 可少 。NK T細胞在 分泌 大量 I L 一 1 0的同時 又可促 進趨化 因子 R A NT E S的產(chǎn) 生 ，F(xiàn) a u n c e等n的 研 究 發(fā) 現(xiàn) ， N K T 細 胞 分 泌 的 R A NT E S在 A C A I D 的 形 成

31、 中 也 是 至 關(guān) 重 要 的 ，R A N T E S 可 能通 過 吸引 T 細胞 和樹 突 狀 細胞 在脾 臟 邊緣小 帶的聚集共 同參 與 A C A1 D 的特 征型 細胞 C D 8T r 的產(chǎn)生和免疫 耐受 的建立 。由此可見 ， NK T細胞不僅在保 持免疫耐受 中有 著重要作 用 ， 而且 在誘 導(dǎo)免疫 耐 受 的產(chǎn)生 中也 同樣 發(fā)揮重要作用 。五 、 N K T細胞與角膜移植 角膜移植 的成功率 與眼部 免疫 赦

32、免 的狀態(tài) 以及 C D 8抑 制性 T細 胞 的產(chǎn) 生 有 關(guān) 。S o n o d a等n研 究發(fā) 現(xiàn) ， 在 N K T 細胞 敲 除 鼠角膜 移 植 片 的存 活 率 為 0 ％， 而在 NK T細胞功 能正常 鼠角膜移植 片的存 活率為 5 0 ％， 說 明 N K T 細胞 的存 在及 其 正常功 能 的維持對角膜移植 的成 功率 有很 大影 響 ， 這是 因為 在 N K T細胞敲除 鼠不能產(chǎn)生 A C AI D及 C D

33、 8抑制 性 T細胞。六、 N K T細胞在 眼科研 究中的展 望 近年研 究表 明 ， A C AI D 的核心 是 眼 內(nèi)髓 源性 F 4 ／ 8 0A P C在 前 房 提 呈抗 原 ， 并 將 抗 原特 異 性 的 A C AI D 的信號經(jīng)血液傳送 至脾臟 。研 究表 明 ， 脾臟 邊緣小帶 中的 B細胞 與普通 的脾 臟細胞 不 同， 細胞 表 面有著較高密度的 C D 1 d 表達 ， 它與 NK T細胞 的 相互 作 用

34、 對 A C AI D 的 形 成 至 關(guān) 重 要 引 。但 是 ，NK T細胞在 A C A I D形成及周 圍組 織耐受 中究竟起 了哪些 作用 ， 它有 怎樣 的細 胞 表型 ， 與 眼源 性 A P C在脾臟周 圍邊緣小帶 中究竟如何相互 作用 以及 中和 趨化 因子在 N K T細胞 歸巢 中起著 關(guān)鍵 作用都值 得 進一步探討 。N K T細胞 在受 到單 一劑 量 的 a — G a l C e r 的刺激 時會產(chǎn)生 大

35、量 的 I H N — y和 一些 I L - ． 4 ， 多次給 予 a —G a l C e r 則 可 使 N K T 細胞 分 泌 大量 的 I L _ 4 ， l HN 一 7的分泌水平顯 著下 降。正 是 由于這 一特 點 ， 可 以用 a — G a l C e r 或其類似物治療某些 自身免疫 性疾病 。人 們通 過研 究 已經(jīng)發(fā) 現(xiàn) ， 在 非肥胖 性糖 尿 病模 型n’ ¨和實驗性 自身免疫 性腦 脊髓 膜

36、炎 中 ， 反復(fù) 多次 給予 a — G a l C e r 可 以延緩 糖 尿病 以及 多發(fā) 性硬 化 病 的發(fā)生 ， 并且可 以減輕疾病 的嚴(yán) 重程度 ， 除此之 外 ，對爭光霉素引起 的急性肺 間質(zhì)纖維化也有一定 的治 療作用 引。但 是 ， 在 以 E A U 為葡 萄 膜炎 研究 模 型 的動物 實驗 中 尚未見類似 的報道 。綜上可知 ， 對 N K T細 胞作 用 的動 力 學(xué) 和機 制 深入研究 ， 有可能會給角膜移