pd-1／pd-l信號(hào)通路研究進(jìn)展

1、2 0 0 5年 7 月第 2 8 卷 第 4 期 F o r e i g nM e d i c a lS c i e n c e sS e c t i o no f 1M e d ， 2 0 O 2 ， 3 4 7 ( 1 2 ) ： 8 6 9 - 8 7 7 ．1 4S ua t U l ~ lV。 U s h i oH， N a k a oA， e ta 1 ． P r ~e c t i v er o l e s0 fm a s

2、 tc e l l san s te n t e r d ~ c t e r i a li n f e c t i o n a r em e d i a t e db y 1l — l i k er e c e p t o r 4 [ J ] ．Jl n m m n o l ， 2 0 0 l 。 1 6 7 ( 4 ) ： 2 2 5 0 — 2 2 5 6 ．1 5Mc C ~ r d yJ D， O l y n y e hT J

3、 ， Ma h e ~L H， da 1． C u t t i n ge d g e ： d i s t i n c t T o l l - l i k er e c e p t o r2a c t i v a to r ss e l e c t i v e l yi n d u c ed i f e ~ n tc l a s s e so fme d i a ~rp r o -d u c t i o nf r o mh u m a n

4、m a s tc e l l s [ J ] ． Jl m m u n o l ， 2 0 O 3 ， 1 7 0 ( 4 ) ； 1 6 2 5 一l 6 2 9 ．1 6Mc C md yJ D 。 L i nT J ． M a r s h a l lJ S ． 1l — l i k er e e e p~ r 4 - me d i a t e d a c t i v a t i o n o fr o u t i n em a

5、s tc e l l s [ J ] ． Jl _ e u k o eB i o l 。 2 0 0 1 ， 7 0 ： 9 7 7 — 9 8 4 ．1 7A k d is C A， K u s s e b iF 。 P u l e n d r a nB． e 1 ． a 1． I n h i b i t i o n o fTh d p e r 2 - t y p eT e —s p o ns e sl g Ep r o d u c

6、t i o n a n de o s i n o p h i l i ab ys y n t h e t i cl i p o p e p t i d e s [ J ] ． E u rP D 一 1 ／ P DL信號(hào)通路研究進(jìn)展 趙彥宗 Jl m m u n o l 。 2 0 0 3 ， 3 3 ( 1 o ) ： 2 7 1 7 — 2 7 2 6 ．1 8O l s o nJ K， Mi l l e rS D． Mi c r

7、t ~ l i ai n i t i a t ec e n t r a ln e l - v o t , l ~ , s y s t e m i n n a t ea n da d a p t i v ei m m u n er e s t x ~ n s e st h m | 】m u l t i p l eT L R s E J ] ． Jl w a n u n o l ， 2 O O 4 ，1 7 3 ( 6 ) ： 3 9 1

8、 6 - 3 9 2 4 ．1 9M a d s e nK ， J i j o nH ， Y e ngH， e ta 1． D N Af r o mp r o b i o t i cb a c t e r i ae x e r t sa n t ii n f l a m m a t o r ya ct i o n so ne p i t h e l i a lc e l l sb yi n h i b i t i o n o fN F

9、 - t c B 【 J J ．G a s t r o e n t e r ol o g y 。 2 O O 2， 1 2 2 ： 5 4 6 ．2 0Wy s ee k aM， B e n o i t B M， N e w t o n S ， e t a 1． E n h a n c e m e n to f t h eh o s t i w a mm~『 e s p 0 n s e si nc u t a n e o u sT -

10、 c el ll y mp h o m ab yC o Go l i g e de o x y n u d e o ． i d e sa n dI L - 1 5 { J ] ． B l o o d ， 2 O O 4 ， i o 4 ( 1 3 ) ： 4 1 4 2 - 4 1 4 9 ．( 收稿日期 ~ 2 0 0 4 —1 0 —1 0 )摘要 P D - 1 是近年新發(fā)現(xiàn)的一個(gè)負(fù)性共刺激信號(hào)分子 ， 其配體為 P D - L

11、1 和 P D - L 2 ， 共屬 于 C I Y 2 8 ／家族 。P D - I I P D - L 通路削弱、 限制和I 或終止 T細(xì)胞、 B細(xì)胞和骨髓細(xì)胞的活化及外周炎癥的效應(yīng)器 功能； 二者相互作用導(dǎo)致 T細(xì)胞增殖抑制和細(xì)胞因子 I L - 2 、 I L - 1 0 和 I F N ． 7的分泌下降， 在移植免疫 、 自身免疫及腫瘤免疫等體系中發(fā)揮著重要作用。關(guān)鍵詞 P I ) - I ； P D - 1 配體 ； 共刺激

12、信號(hào) ； 免疫學(xué)文章編號(hào) 1 0 0 1 一l o 3 X ( 2 0 o 5 ) 0 4 —0 2 2 3 — 0 5中圖分類號(hào) R 3 9 2 ． 1 1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 AT淋巴細(xì)胞的活化被認(rèn)為至少需要兩個(gè)信號(hào) ，一 個(gè)是抗原識(shí)別后通過(guò) T C R復(fù)合物提供， 另一個(gè)是 通過(guò)和協(xié) 同刺激分子的結(jié)合而提供。C D 2 8 ／ C T I _ ~ - 4( c y t o t o x i cTl y m p h o c y t e — a

13、s s o c i a t e da n t i g e n4 ) 一 B 7 一 l ／ B 7 — 2和 C D 4 0 ． C D 4 0 L 等信號(hào)通路 已經(jīng)被證明在調(diào)節(jié) T細(xì) 胞活化和免疫耐受中扮演著重要角色u】 。近年來(lái)，一 些新的 B 7 ／ C D 2 8超家族成員陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)， 它們似 乎在調(diào)節(jié)已活化的 T細(xì)胞反應(yīng) 中有獨(dú)特的重要性 ，同 C T L A - 4 ／ B 7一樣 ， P D · 1 ／ P D

14、— L ( P r o g r a m m e dd e a t h 一 1 ／P r o g r a m m e dd e a t h 一 1l i g a n d ) 相互作用亦提供淋巴細(xì)胞 活化的抑制信號(hào) ， 如此和正性共刺激信號(hào)形成 了一 個(gè)復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò) ， 綜合調(diào)節(jié)免疫反應(yīng) ， 在免疫活化 和耐受中起關(guān)鍵作用。本文主要就 P D — I ／ P D — L的生 物學(xué)特性和功能， 及其與移植免疫、 自身免疫、 腫瘤 免疫等方面

15、的研究進(jìn)展作一綜述 ， 提出了一種防治 免疫介導(dǎo)疾病的新策略。1 生物 學(xué)特性 1 ． 1P D— lP D ． 1 是一個(gè)免疫抑制性受體 ， 屬于 I 型跨膜蛋 作者單位 ： 7 3 0 0 3 0 。 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科( 碩士研究生)審 校 者： 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科 岳中瑾 白， 表達(dá)在活化的 T細(xì)胞 、 B細(xì)胞 、 巨噬細(xì)胞和骨髓 細(xì)胞 ； 其結(jié)構(gòu)類似于 C I- 4 ， 胞外 區(qū)由一個(gè)單一的 I g v樣域組成 ，

16、 胞內(nèi)區(qū)保留有一個(gè)免疫受體酪氨酸依 賴抑 制 基序 ( i m m u n o r e c e p t o rt y r o s i n e — b a s e di n h i b i t o r ym o t i f ， I T r M) ， 但缺乏 B 7 一 l ／ B 7 — 2 連結(jié)要求的 M Y P P P Y基序 ， 和 C T L A - 4有 2 3 ％的同一性。P D 一 1 和 C I L A - 4提供的信號(hào)抑

17、制 T 細(xì)胞活化 ， 下調(diào)免疫反應(yīng)， 在維持 T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)方面起關(guān)鍵性作用。P D 一 1 的配體已被證 明有兩個(gè)， 分別為 P D — L l ( 又稱 B 7 一 H 1 ) 和 P D — L 2 ( 又稱 B 7 一 D C ) ， 這些配體不和 C D 2 8 、 C T L A - 4 或誘導(dǎo)共刺激 分子 ( i n d u c i b l ec o s t i m u a h o r ， I C O S ) 連結(jié)。相對(duì) 而言

18、，P D — L 2 ／ P D 一 1 比 P D — L 1 ／ P D 一 1 的親和力高約 2 ～6 倍 。 并 有不同的結(jié)合、 解離動(dòng)力學(xué)[ 3 】 。1． 2P D— L lP D — L 1 分子是 B 7 家族的成員 ， 人和鼠分享有共 同的結(jié)構(gòu)體——胞外區(qū)有一個(gè) I g V和一個(gè) I g C域 ， 通 過(guò)疏水性的跨膜域和一個(gè)短的、 帶 電荷的胞 內(nèi)區(qū)相 連。人 P D — L 1 基因定位于9號(hào)染色體， 而 B 7 —

19、 1 和 B 7 —2 基因定位于 3 號(hào)染色體。鼠P D — L 1c D N A編碼一種 7 O 個(gè)氨基酸的多肽 ， P D ． L l 和 B 7 — 1 、 B 7 — 2 、 I C O S 的氨 基酸同一性分別為 2 l ％、 2 0 ％、 2 3 ％。人外周血來(lái)源 維普資訊 http://www.cqvip.com t $ 1 J ' b I X - ~免疫學(xué)分冊(cè) 2 0 0 5 年 7月第 2 8 卷第 4期 E

20、 0 r e i 印 M 。 d i c B le n o e ss e do f l m m u n o l o g y ， J u l y2 0 0 5 , V ~2 8 ． N 0 ． 4· 2 2 5 ‘呈遞細(xì)胞的增殖反應(yīng) ， 但卻不能阻斷 P D — L 2 。P D 一 1 2 可能通過(guò) I F N 一 7有始動(dòng) T h l 細(xì)胞反應(yīng)的能力 ， P D 一 1和 P D 一 1 2 的結(jié)合 明顯抑制 T C R介導(dǎo)

21、的 C D 4T 細(xì)胞 的增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生， 在低抗原濃聚物條件下 ，P D 一 1 2一 P D 一 1 相互作用抑制強(qiáng)大的 B 7 ． C D 2 8信號(hào)； 在 高抗原濃聚物條件下 ， P D 一 1 2一 P D 一 1 相互作用減少細(xì) 胞因子的產(chǎn)生 ， 但不抑制 T細(xì)胞的增殖。另外， 相對(duì) 于 T C R單獨(dú)作用， P D 一 1 和 T C R共同作用導(dǎo)致 S H P - 2的快速磷酸化。使用單克隆抗體阻斷樹突狀細(xì)胞上 的

22、 P D 一 1 2 后 ， T細(xì)胞的增殖增強(qiáng)， 細(xì)胞因子的產(chǎn)生增 加， 包括 I F N ． 7 和 I L - 1 0 ， 當(dāng)阻斷 P D — L 1 時(shí)作用相仿但 更適度； 聯(lián)合阻斷 P D — L 1 和 P D 一 1 2 顯示了一種疊加 效應(yīng) J ， 使用它們的完整的 m A b 和 F a b 可增強(qiáng) T細(xì) 胞的活化 。有趣的是， 在一些研究中， P D ． L 1 和 P D 一 1 2 好象 提供了T 細(xì)胞活化的刺激

23、信號(hào)。在 P D — L 1 和低水平 a n t i — C D 3 刺激下 ， T細(xì)胞增殖增強(qiáng)和 I L - 1 0的分泌增 加 ； P D 一 1 2 協(xié)同刺激 T 細(xì)胞增殖 比 B 7 — 1 更有效 ， 并 誘導(dǎo)一種獨(dú)特的淋 巴因子分泌方式 ， 特別是 P D 一 1 2 強(qiáng)烈協(xié)同刺激分離的幼稚 T細(xì)胞產(chǎn)生 I F N 一 7 ， 而不是 幾_ 4 或 I L - 1 0 _ 6 J 。這些結(jié)果的不同可能反映了種屬模 型和技術(shù)

24、的差異 ， 但也提示 了 P D — L連結(jié)第二分子刺 激 T 細(xì)胞活化的可能性 ， 這些刺激和抑制分子的連 結(jié)效能可能類同于 B 7 s 與 C D 2 8 和 C T L A _ 4 的連結(jié)。3P D 一 1 ／ P D — L和移 植免疫 近年來(lái)誘導(dǎo)移植耐受的方案包括了非固有的正 性 T 細(xì)胞共刺激通路的阻斷 ， 盡管在延長(zhǎng)移植物存 活方面有很高的效應(yīng) ， 但是單獨(dú)使用這些方法可能 達(dá)不到真正誘導(dǎo)耐受的作用。P D 一 1 ／ P

25、 D — L 通路 的發(fā) 現(xiàn)提示 了一種新的治療靶點(diǎn)， 其在移植免疫中的作 用已進(jìn)行 了諸多研究。在一組胰島移植模型中【 9 】 ，受體 C 5 7 B L ／ 6( H 一 2 b ) 小 鼠聯(lián) 用 P D — L l — k 和 a nt i —C D 4 0 L治療后 ， D B A ／ 2 ( H 一 2 d ) ／ J ' 鼠胰島移植物得到長(zhǎng) 期存活 ， 然而單獨(dú)使用這些試劑不能阻止胰島移植 物排斥反應(yīng) ； P D —

26、 L 1 一 t g 抑制 a n t i — C D 3 刺激的 C D 4和 C D 8T 細(xì)胞 的增殖 ， 這種抑制效 應(yīng)通 過(guò)協(xié) 同阻 斷 C D 4 0 L 共刺激信號(hào)而被加強(qiáng) ； 同時(shí)發(fā)現(xiàn) P D — L 1 一 I g 和 a nt i — C D 4 0 L可協(xié) 同 阻斷 A P C s的成熟 與 活化。O z —k a y n a k 等 訓(xùn) 研究了 P D 一 1 和 P D — L 在心臟移植排斥反 應(yīng)中的表達(dá)和

27、功能， 發(fā)現(xiàn)在大多正常組織和心臟 同 系移植物中， P D 一 1 、 P D — L 1 或 P D ． 1 2 有最低限度的表 達(dá)， 但是在心臟同種異體移植物排斥反應(yīng)期間， 這三 種分子在移植物 內(nèi)均誘導(dǎo)表達(dá) ， 盡管使用環(huán)孢素 A( c y c l o s p o r i nA ) 和雷 帕霉素( r a p a m y c i n ) 治療 ， 但所有 這三種基因在移植物內(nèi)的表達(dá)被維持； 不同的是 ， 這 種作用能夠通過(guò)移植后早

28、期使用 C I MO L或 a nt i — I C O Sm A b被阻止 ， 提示 P D ． 1 ／ P D — L 通 路 和 C D 4 0 ／ C D 4 0 L通 路之間有功能交互作用。S c h o o p等¨研究發(fā)現(xiàn) ， 同 種異體腎移植排斥反應(yīng)時(shí)， P D — L 1 在腎近曲小管和遠(yuǎn) 曲小管表達(dá) ， 但在正常腎臟和同基 因移植腎臟無(wú) P D —L 1 的表達(dá) ， 而 P D 一 1 2 在正常腎臟和排斥

29、腎臟均無(wú)表 達(dá)。提示 P D 一 1 ／ P D — L 1 通路在免疫介導(dǎo)腎小管上皮細(xì) 胞損傷中起保護(hù)作用。P D — L l —和 P D — L 2 一 I g 融合蛋 白 在體外均與活化的 P D 一 1T細(xì)胞連結(jié)并抑制 T 細(xì) 胞的功能 ， 在 M H C完全錯(cuò)配的移植 中， 將 P D — L l — k使用于 C D 2 8’ 受體或聯(lián)合使用免疫抑制劑均明顯 延長(zhǎng)了心臟移植物的存活， 在一些病例中還導(dǎo)致了永久性的耐受 ，

30、研究表明此過(guò)程減少了 WN 一 ^ y 和 I F N 一7 誘導(dǎo)趨化因子在移植物內(nèi)的表達(dá) 。類似研究發(fā)現(xiàn) ，P D ． 1 ／ P D — L 1 相互作用降低 I F N 一 7 和 T N F - o t 的表達(dá) ， 從 而抑制移植物動(dòng)脈疾病 ( g r a f ta r t e r i a ld i s e a s e ， Q ) 和 血 管平 滑肌 細(xì)胞 ( s m o o t hm u s c l ec e U s ， S

31、M C s ) 的增 殖 。使用 P D — L 1 一 k 可 阻 止 移 植 后 用 C D 4 0 Lm A b治療引起的動(dòng)脈硬化的發(fā)展。此外， P D — I 通路通過(guò) 調(diào)節(jié) I F N 一 7的產(chǎn)生而下調(diào)移植物抗宿主病 ( g r a f t ． v e r -S U S — h o s td i s e a s e ， G V H D ) 的發(fā)生 o4P D 一 1 ／ P D — L和 自身免疫性疾病 P D 一 1 ／

32、P D — L 通路在 自 身免疫性疾病 中的作用亦 得到了廣泛研究。鼠缺乏 P D 一 1 出現(xiàn)類似狼瘡樣增 殖性關(guān)節(jié)炎和 I d； 3 沉積性 腎小球 腎炎。在 鼠實(shí)驗(yàn) 性 自 身免疫性腦脊髓炎 ( e x p e r i m e n t a la u t o i m m u n ee n —c e p h a l o m y e l i t i s ， E A E ) 模型中¨ 引 ， 用髓磷脂少突膠質(zhì)細(xì) 胞糖蛋白( m

33、 y e l i no l i g o d e n d r o c y t eg l y c o p r o t e i n ， M O G ) 免 疫后， P D 一 1 、 P D — L 1 在 E A E鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)表 達(dá)增 強(qiáng) ， 但 P D 一 1 2 的表 達(dá) 不 增 加 ， 在 野 生 型 ( wT ) 和 C D 2 8一 鼠， 其峰值出現(xiàn)在免疫后 3 周 ； 阻斷 P D 一 1 導(dǎo) 致了更嚴(yán)重的伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋

34、巴細(xì)胞浸潤(rùn)的疾 病發(fā)生。在體內(nèi)阻斷 P D 一 1 導(dǎo)致 了抗原特異性 T細(xì) 胞的擴(kuò)增、 活化和細(xì)胞 因子的產(chǎn)生。P D 一 1 ／ P D — L 1 相 互作用在 自 身免疫性糖尿病的進(jìn)展和誘導(dǎo)調(diào)節(jié)中起 中心作用¨ 引 ， 阻斷 P D 一 1 或 P D — L 1 后 ， 非肥胖 型糖尿 病( n o n o b e s ed i a b e t i c ， N O D ) 鼠很快形成糖尿病 ， 但是 在 N O R鼠

35、( 和 N O D鼠同系但抵制糖尿病) 不形成糖 尿病。在同一研究中還發(fā)現(xiàn) P D — L l 在 N O D鼠發(fā)炎的 胰島中表達(dá)； 阻斷 P D 一 1 ／ P D — L 1 通路后 ， 胰島炎發(fā)病明 顯增高和 I F N 一 7產(chǎn)生增加。此外 ， 研究發(fā)現(xiàn)慢性結(jié)腸 炎標(biāo)本中 P D 一 1 在 T細(xì)胞和 P D — L 1 在 T 、 B和巨噬細(xì) 胞／ D C s 上的表達(dá) 明顯增高 ； 輸注 C D 4C D 4 5 R B咖T