QSPR-QSAR在藥物、分析化學(xué)和環(huán)境科學(xué)中的應(yīng)用.pdf

1、化合物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)/活性定量關(guān)系(quantitative structure-propcrty/activityrelationship，QSPR/QSAiR) 的研究最初應(yīng)用在生物領(lǐng)域，是定量藥物設(shè)計的一個研究分支領(lǐng)域，為了適應(yīng)合理設(shè)計生物活性分子的需要而發(fā)展起來的。由于計算機(jī)技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，QSPP/QSAR的研究提高到了一個新的水平，日益成熟，其應(yīng)用范圍也迅速擴(kuò)大，涉及到生物，藥物科學(xué)，化學(xué)以及環(huán)境科學(xué)等諸多學(xué)科。人們期望用一個

2、成功的運(yùn)算模型，能從分子水平上理解分子的微觀結(jié)構(gòu)同其宏觀性質(zhì)/活性之間的關(guān)系，為設(shè)計，篩選或預(yù)測具有人們期望的性質(zhì)的化合物提供信息，并據(jù)已有的知識，探求化合物性質(zhì)/活性與結(jié)構(gòu)的相互作用規(guī)律，從而推論呈現(xiàn)化合物某些性質(zhì)的影響因素。 化合物結(jié)構(gòu)與性質(zhì)，性質(zhì)與性質(zhì)之間不僅有線性關(guān)系，而且還存在非線性關(guān)系。不同的問題需要用不同的方法來解決。對于線性問題，運(yùn)用回歸分析等方法即可解決。非線性問題的處理相對就要復(fù)雜的多。對于簡單的非線性問題，

3、通過恰當(dāng)?shù)臄?shù)學(xué)轉(zhuǎn)換將其轉(zhuǎn)化為線性問題處理；不能轉(zhuǎn)化為線性問題時，我們可以用一個恰當(dāng)?shù)姆蔷€性函數(shù)，通過擬合來解決問題；若問題更復(fù)雜時，即碰到那些因果關(guān)系不明了，推理規(guī)則不確定的非線性問題，可以采用多種機(jī)器學(xué)習(xí)方法來逼近，如神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Artificial neural network，ANN)，支持向量機(jī)(suLpport vectormachine，SVM)以及投影尋蹤回歸(Projeetion pursuit regression，PP

4、R)等方法。 本論文第一章簡述了定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)/活性關(guān)系的基本原理和研究現(xiàn)狀，詳細(xì)描述了QSPR/QSAR實現(xiàn)步驟以及其中牽涉到的一些問題，并對這一研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)和展望。本學(xué)位論文從分子結(jié)構(gòu)的定量描述和結(jié)構(gòu)與性質(zhì)/活性定量關(guān)系的建立入手，探索了多種方法在QSPR/QSAR建模中的應(yīng)用，主要進(jìn)行了以下三方面的研究工作： ·線性回歸方法在QSPR/QSAR研究中的應(yīng)用具體研究內(nèi)容包括： 1．用啟發(fā)式回歸方

5、法(Heudstic Method，HNf)建立了42種熱致液晶分子的向列轉(zhuǎn)變溫度和其結(jié)構(gòu)之間的定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)相關(guān)模型。所得的5參數(shù)線性方程對測試集的判定系數(shù)R<'2>=0.9216，預(yù)測的均方根誤差RMSE=6.3654，絕對平均相對誤差A(yù)ARD=9.2017％，均優(yōu)于文獻(xiàn)結(jié)果。 2．用最佳多元線性回歸(Best Multi-linear Regression，BMLR)方法建立了線性模型，研究了209種多氯聯(lián)苯GCxGC-TO

6、FMS保留時間與其結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)。所得模型用兩種方法進(jìn)行檢驗：測試集和6-fold交互檢驗集。測試集的判定系數(shù)R<'2>高達(dá)0.975，AARD則是3.08％，6-fold交互檢驗集的AARD平均數(shù)值為3.21％，兩者結(jié)果很相似，說明所建的模型穩(wěn)健且預(yù)測能力很好。 3．用啟發(fā)式回歸方法建立了線性模型，預(yù)測152種C<,5>-C<,8>鏈狀單烯烴在聚二甲基硅氧烷(Polydimethysiloxane，PDMS)和角鯊?fù)?Squa

7、lane，SQ)固定相的Kováts保留指數(shù)。該研究中我們首次將一類新的結(jié)構(gòu)描述符－3D拓?fù)鋱D形連接性指數(shù)應(yīng)用于色譜保留指數(shù)的預(yù)測。3D拓?fù)鋱D形指數(shù)能對分子的三維電子結(jié)構(gòu)特征作更準(zhǔn)確地描述，它們與CODESSA軟件計算的其他5類描述符相結(jié)合，對鏈狀烯烴的色譜保留指數(shù)作關(guān)聯(lián)分析。結(jié)果表明，3D拓?fù)鋱D形指數(shù)在對色譜保留指數(shù)的關(guān)聯(lián)方面比起傳統(tǒng)的二維分子連接性指數(shù)更加敏感，所得模型不僅具有很好的預(yù)測能力，而且還能區(qū)分烯烴同分異構(gòu)體。對兩種固定相

8、體系，所得模型中都有相同的三個參數(shù)，對測試集的判定系數(shù)R<'2>分別是 0.97 (PDMS)和 0.958 (SQ)，AARD分別是1.37％(PDMS)和1.52％(SQ)。 ·支持向量機(jī) (Support vector machine，SVM)在QSPR/QSAR研究中的應(yīng)用 具體研究內(nèi)容包括： 1．應(yīng)用支持向量機(jī)(SVM)以及線性判別分析(Linear Discriminant Analysis,LDA)

9、對131種皮膚敏感性化合物的分類研究。SVM模型對訓(xùn)練集和測試集的預(yù)測準(zhǔn)確率分別是89.77％和72.09％，均優(yōu)于LDA的79.55％和67.44％。另外考慮到樣本的多樣性，我們對整個數(shù)據(jù)集作了10-fold交互檢驗，其結(jié)果與SWl對測試集的預(yù)測結(jié)果基本一致，說明SVM模型是穩(wěn)健的。 2．應(yīng)用SVM建立了62個聚乙氧基型非離子表面活性劑濁點(diǎn)(cloud point，CP)的定量預(yù)測模型。計算了三類描述符：組成，拓?fù)浜蛶缀蚊枋龇?/p>

10、，總計88個，用啟發(fā)式回歸搜索方法篩選出了對濁點(diǎn)具有最佳關(guān)聯(lián)的4個參數(shù)的線性模型，對測試集樣本預(yù)測的RMSE為8.0824，AARD為16.1955％，判定系數(shù)R<'2>為0.9318。用這4個參數(shù)作為輸入向量，應(yīng)用SVM建立了非線性模型，對測試集預(yù)測的RMSE為4.2727，AARD為9.5490％，判定系數(shù)R<'2>為0.9765?？梢钥闯鯯VM模型預(yù)測的結(jié)果更加準(zhǔn)確。 3．應(yīng)用SVM建立了137種分子總氫鍵酸度與分子結(jié)構(gòu)特

11、征之間的定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)相關(guān)模型。采用啟發(fā)式回歸方法篩選出包含5個描述符的最優(yōu)組合，然后用這些描述符作為輸入，分別建立了多元回歸(Multiplier Linear Regression，MLR)模型，徑向基函數(shù)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(Radial Basis Function Neural Network，RBFNN)模型以及SVM模型相比較。其中，SVM模型的預(yù)測結(jié)果最佳，對于測試集的R<'2>，RMSE以及AARD分別是0.8829，0.0650和

12、5.748％，分別優(yōu)于MLR模型的0.7845，0.0863和19.63％以及RBFNN模型的0.8655，0.0772和24.46％。 4．應(yīng)用SVM建立模型預(yù)測了112個鏈烴和芳香烴在大氣對流層中與NO<,3>自由基反應(yīng)的速率常數(shù)。采用啟發(fā)式回歸方法篩選出最佳描述符組合，并用同樣的描述符作為輸入，分別建立了MLR模型，RBFNN模型以及SVM模型，對三種模型的預(yù)測性能做了對比。線性模型對于測試集的預(yù)測的判定系數(shù)R<'2>=0

13、.882，RMSE=0.866，AARD=5.023％；RBFNN模型的結(jié)果稍好，為R<'2>=0.933，RMSE=0.687 和 AARD=3.850％；而SVM模型則最好，分別是R<'2>=0.950，RMSE=0.577以及AARD=3.343％。 ·投影尋蹤回歸(projection pursuit regression，PeR)在QSPR/QSAR中的應(yīng)用 具體研究內(nèi)容包括： 1．應(yīng)用投影尋蹤回歸(P

14、PR)方法建立了模型對116個有機(jī)物與O<,3>在大氣對流層中反應(yīng)速率常數(shù)作了預(yù)測。用啟發(fā)式方法選取的描述符作為輸入向量，我們分別用MLR，SVM和PPR方法建立了模型，并對它們的預(yù)測性能做了比較。啟發(fā)式方法選擇的參數(shù)為 7 個，相應(yīng)建立的線性回歸方程對于測試集的預(yù)測結(jié)果為R<'2>=0.824，RMSE=1.342，AARD(％)=5.895；采用SVM方法建模，對于測試集的預(yù)測結(jié)果比線性方程準(zhǔn)確，分別是R<'2>=0.875，RMS

15、E=1.165以及AARD=4.896％；相比較用PPR建模的結(jié)果最佳，該模型對于測試集的R<'2>增加到0.912，而RMSE和AARD(％)則分別減小為1.041和4.663。另外，PPR的訓(xùn)練過程簡單，快速且占較少的內(nèi)存，這是SVM無法比擬的。 2．PPR與遺傳算法(Genotic Algorithm，GA)結(jié)合建立了模型預(yù)測了80個類藥分子和β<,1>型人體甲狀腺激素受體的結(jié)合強(qiáng)度，并對分子結(jié)構(gòu)與結(jié)合強(qiáng)度作了相關(guān)分析討論

16、。GA最終選擇了6個變量(既有線性的也有非線性的)，用這六個變量分別建立了MLR方程和PPR模型。MLR 模型的結(jié)果很差，對于測試集預(yù)測的判定系數(shù)R<'2>僅為0.7233，AARD=8.28％，RMSE=0.7172，而PPR的預(yù)測結(jié)果則是R<'2>=0.8928，AARD=4.19％，RMSE=0.4498。很顯然，PPR模型能更加準(zhǔn)確地擬合這些變量與結(jié)合強(qiáng)度之間的關(guān)系。 3．應(yīng)用PPR建立了288種離子液體熔點(diǎn)與其結(jié)構(gòu)特征

17、之間的定量結(jié)構(gòu)性質(zhì)相關(guān)模型，對熔點(diǎn)作了預(yù)測。我們采用啟發(fā)式回歸搜索方法來篩選最佳描述符組合，并用選取的描述符作為輸入向量，分別建立了MLR模型和PPR模型，對兩個模型的預(yù)測能力作了比較。結(jié)果表明，PeR模型的預(yù)測能力較MLR模型更為準(zhǔn)確，預(yù)測的 R<'2>=0.810，AARD(％)=17.75，優(yōu)于多元線性回歸模型的 R<'2>=0.712和AARD(％)=24.33。此外，通過描述符與熔點(diǎn)之間的相關(guān)分析，我們還總結(jié)出了一些分子結(jié)構(gòu)特