QSAR研究在神經(jīng)系統(tǒng)藥物和抗艾滋病藥物中的應(yīng)用.pdf

1、作為目前運(yùn)用最廣泛的一種藥物設(shè)計(jì)方法，定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)已經(jīng)成功運(yùn)用于化學(xué)、藥物化學(xué)以及環(huán)境科學(xué)等多個學(xué)科。QSAR方法以化合物的分子結(jié)構(gòu)參數(shù)為基礎(chǔ)，通過建立相關(guān)的二維或三維數(shù)學(xué)模型來預(yù)測一些未知化合物的性質(zhì)。另外，QSAR模型還可以用于發(fā)現(xiàn)和確定對化合物的各種性質(zhì)起決定作用的結(jié)構(gòu)因素，從而在分子水平上了解化合物的微觀結(jié)構(gòu)。
　　 本論文以分子結(jié)構(gòu)參數(shù)及相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，研究了QSAR方法在神經(jīng)系統(tǒng)藥物和抗艾滋病病毒藥

2、物等方面的應(yīng)用。著重論述了支持向量機(jī)方法(SVM)和3D-QSAR方法建立QSAR模型，并對所建立的模型的穩(wěn)定性和預(yù)測能力進(jìn)行了評價。
　　 本論文第一章介紹了QSAR的基本概念、各種建模方法以及QSAR的研究狀況。詳細(xì)介紹了QSAR的基本步驟、支持向量機(jī)方法原理和3D-QSAR算法。
　　 本論文第二章具體介紹了2D-QSAR在神經(jīng)系統(tǒng)藥物中的應(yīng)用。主要包括以下兩方面的工作：
　　 (1)應(yīng)用QSAR方法研究了

3、72個脂肪酸酰胺水解酶抑制劑的生物活性。以CODESSA軟件計(jì)算出的分子描述符作為輸入，用啟發(fā)式方法(HM)建立了這些化合物的結(jié)構(gòu)與活性關(guān)系的線性相關(guān)模型。同時，為了提高預(yù)測效果，我們又用支持向量機(jī)方法建立了非線性模型。這兩種方法相應(yīng)的均方根誤差(RMSE)為0.555和0.404。這表明預(yù)測值和實(shí)驗(yàn)值是非常一致的，同時非線性的SVM模型的預(yù)測能力高于線性的HM模型。這一研究提供了一種新的有效的預(yù)測脂肪酸酰胺水解酶抑制劑的生物活性的方法

4、。
　　 (2)運(yùn)用支持向量機(jī)方法(SVM)建立了腺苷A2A受體拮抗劑結(jié)合活性的非線性QSAR模型，并將其結(jié)果與啟發(fā)式方法(HM)進(jìn)行比較。SVM和HM的均方根誤差(RMSE)分別為0.291和0.223。從結(jié)果我們可以看出，SVM模型的表現(xiàn)要優(yōu)于HM模型。同時，我們建立的QSAR模型有很好的預(yù)測能力。這一研究為有效的預(yù)測腺苷A2A受體拮抗劑結(jié)合活性提供了一種新的方法。
　　 本論文第三章具體介紹了3D-QSAR在抗艾滋

5、病病毒藥物中的應(yīng)用。簡單介紹如下：
　　 (1)應(yīng)用比較分子力場(CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析(CoMSIA)方法建立了一系列人類免疫缺陷病毒(HIV-1)吸附抑制劑的3D-QSAR模型。兩個模型均得到了滿意的結(jié)果，CoMFA和CoMSIA的交互檢驗(yàn)系數(shù)分別為0.589和0.621，相關(guān)系數(shù)分別為0.963和0.972。從以上結(jié)果可以看出，CoMSIA模型要好于CoMFA模型。同時，我們建立的模型可以用于指導(dǎo)設(shè)計(jì)新的高活

6、性的HIV-1吸附抑制劑。
　　 (2)采用比較分子力場分析(CoMFA)和比較分子相似性指數(shù)分析(CoMSIA)的方法，對一系列HIV-1整合酶抑制劑的生物活性做了三維定量構(gòu)效關(guān)系研究，均得到了有較好預(yù)測能力的模型?？紤]了靜電場和立體場的CoMFA模型的交互驗(yàn)證系數(shù)q2=0.67，非交互驗(yàn)證相關(guān)系數(shù)R2=0.98。CoMSIA模型的q2=0.76，R2=0.99。從結(jié)果可以看出，CoMSIA模型的預(yù)測能力要強(qiáng)于CoMFA模型，