QSPR-QSAR在化學、藥物化學和環(huán)境科學中的應用研究.pdf

1、定量結構-性質/活性關系(Quantitative Structure-Property/ActivityRelationship，QSPR/QSAR)方法是目前非常熱門的研究領域之一，它主要應用各種統(tǒng)計學方法和分子結構參數(shù)研究化合物的結構與其各種物理化學性質以及生物活性之間的關系。隨著計算機技術日新月異的發(fā)展并被應用到化學領域，QSPR/QSAR的研究提高到了一個新的水平，其研究對象包括化合物的生物活性、毒性、藥物在人體的吸收率等，研

2、究領域涉及化學、藥物化學、環(huán)境科學和藥物設計等諸多學科。
　　 化合物的性質(活性)是由其化學結構決定的，即化合物結構發(fā)生變化，其性質(活性)也會相應發(fā)生變化。因此化合物的結構與性質(活性)之間存在著一定的關系。我們可以用多種不同的線性或者非線性方法來表示化合物結構與性質(活性)之間的關系，如啟發(fā)式方法(HM)，多元線性回歸(MLR)，人工神經網絡(Artificial Neural Network，ANN)，支持向量機(Sup

3、port Vector Machine，SVM)，最小二乘支持向量機(Least-Squares Support Vector Machine，LS-SVM)以及投影尋蹤回歸(Proiection Pursuit Regression，PPR)方法等。
　　 QSPR/QSAR研究的對象主要是有機小分子，也就是對接中的藥物配體分子。而如果研究生物大分子即藥物受體分子，由于結構非常復雜，用QSPR/QSAR方法很難解決我們的化學問

4、題。幸運的是，各種復雜的化學問題都可以通過解量子力學方程式，即薛定諤方程得到答案，但是解薛定諤方程相當復雜，尤其是用于生物大分子體系幾乎是不可能的。量子化學拓撲方法(Quantum ChemicalTopology,QCT)為我們用非常復雜的量子力學波函數(shù)來解決化學問題起到了一個銜接作用。量子化學拓撲方法主要是研究原子中電子云的排布來獲得我們想要的化學信息，比如，在研究原子-原子之間靜電作用勢能時，為了得到更為精確的計算結果，用電子云的

5、偶極、三極、以及多極拓撲性質代替點電荷進行計算。
　　 本論文第一章簡述了QSPR/QSAR的基本原理及研究現(xiàn)狀，著重介紹了QSPR/QSAR的實現(xiàn)步驟；詳細描述了SVM，LS-SVM，和PPR算法的基本原理并概述它們在QSPR/QSAR中的應用研究。同時，對量子化學拓撲理論研究及其應用進行了闡述。
　　 論文第二章介紹了LS-SVM方法在QSPR/QSAR中的應用研究。主要包括以下幾個方面的研究工作：
　　 (

6、1)應用LS-SVM回歸方法預測紅葡萄酒的蜜糖成分中易揮發(fā)有機化合物的氣相色譜保留時間。用啟發(fā)式方法(HM)和最小二乘支持向量機方法(LS-SVM)對45個有機化合物的5個分子結構描述符與其保留時間之間分別建立了線性和非線性QSPR模型。對于測試集的均方根誤差RMSE分別為2.728和2.193，表明非線性的LS-SVM模型的預測能力高于線性的HM模型，而且預測值和實驗值是非常一致的。這一研究提供了一種新的有效的從分子結構預測易揮發(fā)有機

7、化合物保留時間的方法。
　　 (2)應用LS-SVM分類方法對一系列新穎的腎上腺黑素皮質素(melanocortin-4，MC4)選擇性抑制劑進行分類研究。用前向逐步線性判別分析(LDA)方法從這62個對二氮己環(huán)化合物所計算出的大量分子描述符中選出5個作為LS-SVM的輸入。LS-SVM分類模型對訓練集的準確率為97.62％，測試集為95％。該分類模型的應用對判別MC4選擇性抑制劑的活性提供了一種有效、可靠的方法。
　　

8、 論文第三章介紹了PPR方法在QSPR/QSAR中的應用研究。主要包括以下幾個方面的研究工作：
　　 (1)應用HM，SVM和PPR方法建立預測CCR5受體和79個氨基化合物的結合力與它們分子結構描述符之間的定量結構活性關系模型。用HM方法建立了線性相關模型，然后用相同的描述符作為SVM和PPR的輸入，建立了非線性的定量結構活性相關模型。HM模型對測試集的均方誤差(squared standard errors2)是0.238，

9、相關系數(shù)R2是0.715。SVM和PPR模型對測試集的s2分別為0.210和0.207，R2分別為0.732和0.726。比較HM，SVM和PPR的結果可以看出：非線性模型的預測能力好于線性模型。
　　 (2)應用PPR方法預測吸附在云杉表面的PCDD/Fs在陽光照射下的光分解半衰期(t1/2)。用HM和PPR方法分別建立了線性和非線性模型。線性和非線性方法都給出令人滿意的預測結果：對于整個數(shù)據(jù)集均方根誤差RMSE分別為0.04

10、2和0.032，相關系數(shù)R2為0.828和0.893。通過分析模型，可以找出影響PCDD/Fs在陽光照射下的光分解半衰期(t1/2)的結構因素。同時本工作為預測PCDD/Fs的光分解半衰期(t1/2)提供了兩種快速、有效的方法。
　　 論文第四章介紹了基于量子化學拓撲理論的新的力場的研究。主要研究工作為：應用高階拓撲多極距計算crambin蛋白分子中原子-原子之間的靜電相互作用勢能。Crambin中含有N，H，O，C和S五種元素

11、，共有15種原子相互作用類型，用電子云高階拓撲多極距計算原子間的靜電作用能，并且得到每種原子相互作用類型靜電勢能收斂的最小作用距離。另外，將QCT計算得到的靜電勢能與用點電荷的AMBER力場計算得到的結果進行比較：量子化學拓撲方法計算得到的結果與實際結果非常接近，而AMBER結果卻很不理想。通過分析計算結果可以得出，在分子模擬中，當前廣泛應用的力場，如AMBER力場，計算結果并不令人滿意。而我們希望研究一種新的基于量子化學拓撲理論的力場