線性和非線性方法在QSAR-QSPR研究中的應用.pdf

1、定量結構一性質/活性相關(QSPR/QSAR)研究應用各種統(tǒng)計學方法和理論計算方法研究化合物的結構與其各種物理化學性質以及生物活性之間的定量關系，是計算化學和化學信息學研究中的研究熱點之一。其研究對象包括化合物的各種物理化學性質、生物活性、毒性、藥物的各種代謝動力學參數等等，研究領域涉及藥物設計、分析化學、環(huán)境化學、食品科學和材料科學等諸多學科。 過去10余年的工作中，我們研究小組深入研究了誤差反傳神經網絡(Error-back

2、 Propagation Network，BP)、徑向基函數神經網絡(Radial BasisFunction Neural Networks，RBFNN)以及支持向量機(Support Vector Machine，SVM)方法的機理，并成功用于藥物設計、分析化學、環(huán)境化學、材料科學等領域中，建立了準確的QSPR/QSAR模型。本論文的工作主要分為兩部分，第一部分的工作通過建立簡單的線性模型就獲得了令人滿意的預測結果，體現了OSPR/

3、QSAR方法的簡單有效性；第二部分的工作在線性方法的基礎上，為了獲得更為精確的預測結果，進行了非線性方法的研究。 論文第一章簡述了QSPR/QSAR的發(fā)展歷史、基本原理以及研究現狀。同時概述了其在藥物設計、分析化學、環(huán)境化學、食品科學和在材料科學等不同學科領域內的廣泛應用。 在論文第二章中，線性方法應用于建立QSAR模型，主要包括以下的研究工作： (1) 用啟發(fā)式方法(Heuristic Method，HM)建立

4、了預測245個藥物通過聚二甲硅氧烷膜的最大穩(wěn)定態(tài)流量(10gJ)的數學模型。在計算大量的分子描述符的基礎上，首先用HM篩選出4個能代表化合物分子結構的描述符，并建立了線性模型。所建模型具有較好的預測能力，相關系數的平方的平均值達到0.8432。提供了一個預測此類化合物滲透性的簡單、快速、有效方法。 在第三章中，非線性方法應用于建立QSPR模型，主要包括以下幾個方面的研究工作： (1)研究了79個殺蟲劑在生物分配膠束液相色

5、譜中的保留因子與5個分子描述符之間的關系，分別用HM和SVM方法建立了線性和非線性的QSPR模型。SVM模型的結果優(yōu)于HM模型的結果，兩種方法對測試集的均方根誤差RMS分別為1.094和1.644，獲得了令人滿意的預測結果。 (2) 通過HM和SVM方法建立線性和非線性的QSPR模型，預測了217個烴類化合物在電解質溶液中的溶解度，僅用3個描述符就獲得了精確的預測結果。為了與烴類化合物在純水中的溶解度進行對比，相同的參數用于建立

6、線性模型預測烴類化合物在純水中的溶解度，同樣得到了精確的預測結果。以上研究表明本工作所建立的QSPR模型適用于預測烴類化合物在不同溶劑中的溶解度。 (3) 研究了兩組多肽(不同實驗條件下)在毛細管電泳中的有效遷移率，應用HM和RBFNN方法分別建立了線性和非線性的QSPR模型，RBFNN模型的結果略優(yōu)于HM模型的結果。本工作所建立的兩個模型表明：QSPR是一種有效的方法，它能預測不同實驗條件下的多肽遷移率，同時也從分子水平上找到

7、了與多肽的有效遷移率有關的結構特征。本工作提出了一種解決大分子問題的新思路。 (4)預測了結構各不相同的121個鹵代化合物、烷基苯和酚的生物富集因子。HM和RBFNN分別用來建立3個分子描述符和生物富集因子之間的線性和非線性定量關系模型。對于測試集，HM和RBFNN模型預測的相關系數R<'2>分別為0.888，0.923；均方根誤差RMS分別為0.551，0.461。非線性的關系更準確地描述了121個有機污染物的生物富集因子和結