佛波酯聯(lián)合丙戊酸鈉對注射多柔比星小鼠臟器毒性的影響.pdf

1、目的:
　　惡性腫瘤是嚴(yán)重威脅人類健康的常見疾病，并且是造成死亡的主要原因之一?；熓侵覆捎眉?xì)胞毒性藥物殺死腫瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞生長或促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的一種治療方式。作為一種全身性治療手段，化療對原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶和亞臨床轉(zhuǎn)移灶均有治療作用。但是，細(xì)胞毒性藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，也不可避免地造成正常細(xì)胞和免疫細(xì)胞損傷。多柔比星(Doxorubicin，DOX)是一種高效、廣譜抗腫瘤藥物，通過破壞DNA和氧化應(yīng)激等途徑發(fā)揮藥效。多柔

2、比星是公認(rèn)的有效治療實(shí)體瘤和白血病的藥物，但它對心臟、腎臟等臟器也有十分嚴(yán)重的毒性作用，從而限制了其在臨床上的應(yīng)用。
　　12-氧-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate，TPA)是一種已被證實(shí)在化療中具有增效減毒作用的藥物。丙戊酸鈉是臨床上最常用的抗癲癇藥物，具有抗腫瘤作用。然而，目前對于佛波酯和丙戊酸鈉聯(lián)合用藥的研究卻鮮有報道，本文擬探討佛波酯與丙戊酸鈉聯(lián)合用藥對

3、多柔比星誘導(dǎo)的小鼠臟器毒性的影響，以期為臨床選擇高效低毒的化療藥物提供實(shí)驗(yàn)和理論支持。
　　方法:
　　將雄性昆明小鼠分為對照組、模型組、丙戊酸鈉（Valproat Sodium，VAL）組、佛波酯(12-O-teteadecanoylphorboi-13-acetate，TPA)組、聯(lián)合用藥組。建立模型:尾靜脈注射多柔比星，3mg/kg/week，累積劑量達(dá)36mg/kg。記錄小鼠給藥前及給藥后16周的體重變化和死亡情況。

4、分別在多柔比星累積劑量達(dá)到12mg/kg、30mg/kg、36mg/kg，繼續(xù)觀察四周后測定心、肝、腎等相關(guān)功能指標(biāo)，使用全自動生化分析儀測定心功能的特異性指標(biāo)肌酸激酶同工酶(Creatine Kinase Isoenzyme，CK-MB)，肝功能指標(biāo)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(Alanine Aminotransferase，ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（Aspartate transaminase，AST），腎功能指標(biāo)尿素氮(Urea Nitroge

5、n，BUN)。測定心臟指數(shù)、腎臟指數(shù)、脾臟指數(shù)和胸腺指數(shù)。采用HE染色法觀察組織病理損傷。
　　結(jié)果:
　　1 模型組小鼠體重在前4周持續(xù)增加，從第5周開始，呈降低趨勢，第16周的體重低于給藥前;VAL組、TPA組和TPA+VAL組小鼠的體重在前4周增加，隨后2周體重?zé)o明顯波動，第16周的體重高于給藥前，且三組的體重?zé)o明顯差異，但明顯高于模型組。
　　2 模型組小鼠的死亡率為52.0％，VAL組、TPA組和TPA+VA

6、L組的小鼠死亡率分別為26.1％、36％和20％，死亡率較模型組明顯降低。VAL組、TPA組和TPA+VAL組的小鼠平均生存天數(shù)較模型組明顯延長，TPA+VAL組的小鼠平均生存天數(shù)較TPA組明顯延長。
　　3 模型組小鼠的血清CK-MB水平較對照組明顯升高，且CK-MB水平隨著DOX劑量的增加而增加。VAL組、TPA組和TPA+VAL組的小鼠血清CK-MB水平明顯低于模型組。在DOX劑量為30mg/kg時，TPA+VAL組的小鼠血

7、清CK-MB水平明顯低于VAL組。在DOX劑量為36mg/kg時，TPA+VAL組的小鼠血清CK-MB水平明顯低于VAL組、TPA組。
　　4 模型組小鼠的血清ALT水平較對照組明顯升高，且ALT水平隨著DOX劑量的增加而增加。在DOX劑量為30mg/kg和36mg/kg時，VAL組、TPA組和TPA+VAL組的小鼠血清ALT水平明顯低于模型組。在DOX劑量為36mg/kg時，VAL組、TPA組的小鼠血清ALT水平明顯低于TPA+

8、VAL組。
　　5 模型組小鼠的血清AST水平較對照組明顯升高，且AST水平隨著DOX劑量的增加而增加。在DOX劑量為12mg/kg和30mg/kg時，VAL組、TPA組的小鼠血清AST水平明顯低于模型組。在DOX劑量為36mg/kg時，TPA+VAL組的小鼠血清AST水平明顯低于模型組。在DOX劑量為12mg/kg和36mg/kg時，TPA組的小鼠血清AST水平明顯低于TPA+VAL組。在DOX劑量為30mg/kg時，VAL組、

9、TPA組的小鼠血清AST水平明顯低于TPA+VAL組。
　　6 各組小鼠的血清BUN水平無明顯差異。
　　7模型組小鼠的心臟指數(shù)較對照組明顯增加，胸腺指數(shù)較對照組明顯降低。VAL組、TPA組和TPA+VAL組的小鼠心臟指數(shù)較模型組明顯降低，胸腺指數(shù)較模型組明顯增加;TPA+VAL組的腎臟指數(shù)較模型組明顯降低。TPA+VAL組的小鼠心臟指數(shù)較TPA組明顯增加;TPA+VAL組的胸腺指數(shù)較VAL組、TPA組明顯增加。
　　

10、8HE染色結(jié)果顯示，模型組心肌細(xì)胞間質(zhì)異常，核溶解，心肌纖維離散，心肌脂肪浸潤，大量空泡，有壞死，重度脂肪變性;VAL組心肌水腫，胞漿疏松，著色淺淡，細(xì)胞核呈空泡狀，可見輕度脂肪變性;TPA組心肌組織出血，胞漿著色淺淡，邊界不清，輕度脂肪變性;VAL+TPA組可見心肌細(xì)胞界限模糊，核固縮，局灶性細(xì)胞核消失，損傷程度減輕。
　　9 模型組腎臟切片可見血管擴(kuò)張充血，大量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞灶狀浸潤，炎癥，腎小管內(nèi)出現(xiàn)蛋白管型，管