百令對他克莫司藥代動力學(xué)影響及特發(fā)性膜性腎病典型病例用藥分析.pdf

1、膜性腎病是腎病綜合征主要的病理類型之一，膜性腎病主要分為特發(fā)性膜性腎病和繼發(fā)性膜性腎病，不同類型的膜性腎病治療方案不同，繼發(fā)性膜性腎病的治療主要針對于病因，特發(fā)性膜性腎病多采用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、烷化劑、來氟米特、雷公藤多苷等聯(lián)合激素治療、嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗、依庫麗單抗、靜脈注射大劑量免疫球蛋白、促腎上腺皮質(zhì)激素、咪唑硫嘌呤和中西醫(yī)結(jié)合等治療方案。鈣調(diào)磷酸酶抑制劑代表藥為他克莫司和環(huán)孢素A，兩者相比，他克莫司對細胞免疫和體液免疫的抑

2、制作用是CsA的10~100倍，并且肝毒性較小。他克莫司是大環(huán)內(nèi)酯類的新型免疫抑制劑其作用機制為通過與細胞質(zhì)內(nèi)的他克莫司結(jié)合蛋白相結(jié)合形成的復(fù)合物，主要通過競爭性地抑制鈣調(diào)磷酸酶，從而阻止一系列淋巴細胞的轉(zhuǎn)錄特異性抑制T細胞活化和B淋巴細胞增殖。特發(fā)性膜性腎病中他克莫司聯(lián)合潑尼松治療過程較長，其過程中用藥較多。本課題擬追蹤一例典型病例，對其方案的療效和安全性分析。
　　治療膜性腎病臨床常見他克莫司與潑尼松的方案，以及聯(lián)合用藥為厄貝

3、沙坦和百令膠囊。加用百令膠囊后可改善臨床癥狀與尿蛋白水平，提升臨床療效。部分膜性腎病患者發(fā)展為終末期腎臟病，而采取腎移植術(shù)，對腎移植治療臨床常見應(yīng)用他克莫司與百令膠囊合用。百令膠囊為發(fā)酵冬蟲夏草菌粉[Cs—C—Q80]，中華被毛孢Hirsutella sinensis Liu，Yu—er
　　Zeng(1989)經(jīng)液體深層發(fā)酵所得菌絲體的干燥粉末制成的膠囊。冬蟲夏草成分豐富，其主要成分對腎臟及免疫有調(diào)節(jié)作用。他克莫司主要是通過腸黏

4、膜上皮細胞P-糖蛋白轉(zhuǎn)運，絕大部分經(jīng)肝臟酶CYP3A4代謝，其中有些藥物通過抑制P-糖蛋白或CYP3A4而影響他克莫司的血藥濃度。經(jīng)文獻檢索，未發(fā)現(xiàn)他克莫司與百令膠囊藥物的相互作用。本課題擬研究百令膠囊對比格犬體內(nèi)他克莫司藥代動力學(xué)的影響，以期為臨床合理用藥提供參考。
　　第一部分百令對他克莫司的藥代動力學(xué)的影響
　　目的：
　　探討百令對比格犬體內(nèi)他克莫司的藥代動力學(xué)的影響；
　　方法：
　　百令對比格犬

5、體內(nèi)他克莫司的藥代動力學(xué)的影響。采用自身前后對照法。對照組：（n=6）將比格犬口服他克莫司膠囊前（0h）及服藥1mg后0.167h，0.333h，0.5h，0.667h，0.833h，1h，1.5h，2h，3h，4h，6h，8h，12h，24h采靜脈血2mL。置EDTA-K2抗凝管中。采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫法監(jiān)測他克莫司的血藥濃度。清洗期為一周。實驗組：口服他克莫司聯(lián)合百令膠囊，采血時間、測定方法等同上。采用DAS（2.1.1版）軟件計

6、算得到主要的藥代動力學(xué)參數(shù)。應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計軟件，對數(shù)據(jù)進行配對t檢驗。
　　結(jié)果：
　　聯(lián)合服用他克莫司（1mg）與百令（2粒）與單服他克莫司（1mg）相比，比格犬體內(nèi)他克莫司各采血點血藥濃度，藥-時曲線下面積，消除半衰期、達峰時間、表觀分布容積、清除率等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。達峰濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義
　　結(jié)論：
　　比格犬單服他克莫司1mg和他克莫司1mg與百令膠囊1g（2粒）聯(lián)合應(yīng)用后，他克莫司的藥-

7、時曲線下面積，消除半衰期、達峰時間、、表觀分布容積、清除率均無統(tǒng)計學(xué)意義。達峰濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義。但百令膠囊與他克莫司合用對人體的藥代動力學(xué)有待進一步研究。
　　第二部分特發(fā)性膜性腎病典型病例用藥分析
　　目的：
　　對特發(fā)性膜性腎病典型病例治療方案和安全性進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。
　　方法：
　　特發(fā)性膜性腎病典型病例用藥分析。追蹤一例典型特發(fā)性膜性腎病患者，結(jié)合患者臨床癥狀、檢驗指標包括

8、尿蛋白、生化指標、血常規(guī)、他克莫司血藥濃度等以及藥品不良反應(yīng)等情況。對其治療方案的療效和安全性以及聯(lián)合用藥情況進行分析，以期為臨床合理用藥提供參考。
　　結(jié)果：
　　1患者的病理結(jié)果為膜性腎病一期，治療方案為他克莫司
　　（1mg，2/d）聯(lián)合潑尼松（10mg，1/日）治療，15天后患者24小時尿蛋白量由原來的6.58g/d降低到5.57g/d。聯(lián)合應(yīng)用五酯膠囊為（2粒，3/d）15天后以后，他克莫司的血藥濃度由服用五

9、酯前的3.2 ng/ml增加到
　　11.7ng/mL，24小時尿蛋白的量則從5.57g/d減少到1.22g/d且血漿白蛋白值由之前的30.21g/L升高到33.40g/L。當五酯膠囊減少為（2粒，2/d）他克莫司血藥濃度降低為10.9ng/mL，24小時尿蛋白降低到1.17g/d，白蛋白升高到41.10g/L。五酯膠囊為（2粒，2/d），他克莫司減為（0.5mg，2/d）時其血藥穩(wěn)態(tài)谷濃度達到8.0 ng/mL，24小時尿蛋白量

10、降低為0.47g/d，白蛋白升高到45.10g/L?；颊?4小時尿蛋白，生化指標達正常范圍并且穩(wěn)定一段時間后，停用他克莫司和激素，單服厄貝沙坦?；颊?4小時尿蛋白指標出現(xiàn)異常后調(diào)整用藥為他克莫司（0.5mg，2/d）厄貝沙坦（0.3g，2/d）24小時尿蛋白量不在升高。
　　2中西醫(yī)結(jié)合治療具體方案為他克莫司（0.5g，2/d），厄貝沙坦（0.15g，2/d）中藥為獨活、桑寄生、積雪草、茯苓、川芎、靈芝、炒僵蠶、生黃芪、生甘草、續(xù)

11、斷、燙狗脊、當歸、熟地黃、酒萸肉?；颊邞?yīng)用此方案后腰膝酸軟，易困乏力，體虛潮熱癥狀得到改善。精神狀態(tài)得到提高，24小時尿蛋白量由之前的1.10g/d降低到0.17g/d。
　　3患者飯前口服他克莫司產(chǎn)生惡心，干嘔，平時常見頭暈。調(diào)整為飯后服用。激素的副作用主要表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松，加用骨化三醇軟膠囊，并注射伊班膦酸但其易導(dǎo)致肌肉酸痛。雙嘧達莫不良反應(yīng)常為頭暈，改為阿司匹林?？ㄍ衅绽鸫碳ば愿煽龋膿Q為厄貝沙坦。
　　結(jié)論：

12、>　　1他克莫司聯(lián)合潑尼松的治療的方案產(chǎn)生了一定的治療效果，患者服用五酯膠囊可以提高他克莫司的血藥濃度。建議患者可根據(jù)24小時尿蛋白轉(zhuǎn)歸及生化指標情況調(diào)整他克莫司和五酯膠囊的劑量。在達到治療的目的前提下，減少藥物品種，降低藥物劑量。
　　2中西醫(yī)結(jié)合治療對患者的機體起到了很好的調(diào)理作用，并且降低了尿蛋白。如患者精神狀態(tài)不佳，身體不適，西藥的作用不明顯可考慮中西醫(yī)結(jié)合治療。
　　3膜性腎病一般需長期治療。結(jié)合典型病例對治療期間

13、藥品不良反應(yīng)、作息時間、飲食等情況給出一些建議?？诜四井a(chǎn)生惡心，干嘔，平時常見頭暈。建議改為飯后服用他克莫司，服藥前20分鐘監(jiān)測他克莫司血藥濃度。而頭暈則提醒患者平時開車等情況需注意。而激素的不良反應(yīng)主要為骨質(zhì)疏松，可服用骨化三醇，維 D鈣咀嚼片，以及注射伊班膦酸鈉，其不良反應(yīng)是肌肉酸痛，但幾天后會消失。對于防止血栓栓塞可服用阿司匹林，雙嘧達莫的不良反應(yīng)為頭暈。此外服用卡托普利后干咳的患者，可調(diào)藥為厄貝沙坦。建議其他患者作息規(guī)律，