腎移植后高血壓患者他克莫司血藥濃度的影響因素及他克莫司的群體藥物動力學研究.pdf

1、目的：(1)調查CYP3A4*1G(20230 G＞A)、CYP3A5*3(6986 A＞G)基因型在腎移植后高血壓患者中的頻率分布；并探討CYP3A4*1G(20230 G＞A)、CYP3A5*3(6986 A＞G)基因多態(tài)性對腎移植后高血壓患者他克莫司(FK506)血藥濃度/劑量的影響；(2)探討地爾硫(艸卓)對腎移植后高血壓患者他克莫司血藥濃度/劑量的影響；(3)建立他克莫司在中國腎移植患者中的群體藥物動力學模型。
　　

2、方法：
　　 （1)CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因頻率調查：從300例腎移植患者中隨機抽取110例腎移植后高血壓患者。采用聚合酶鏈式反應-限制性內切片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)法和測序法檢測患者CYP3A4*1G、CYP3A5*3的基因型。采用X2檢驗分析CYP3A4*1G、CYP3A5*3突變基因的分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。
　　 (2)CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多態(tài)性

3、對腎移植后高血壓患者他克莫司血藥濃度/劑量的影響：從110例腎移植后高血壓患者中篩選出70例，在患者連續(xù)服用穩(wěn)定劑量的他克莫司至少1w后，采用微粒子酶免疫分析法(MEIA)測定患者他克莫司的血藥濃度(C0)。根據(jù)患者CYP3A4*1G基因型將70名患者分為三組：野生型組(CYP3A4*1*1)、突變雜合子組(CYP3A4*1*1G)和突變純合子組(CYP3A4*1G*1G)；根據(jù)患者CYP3A5*3基因型，將患者分為野生型組(CYP3A

4、5*1*1)、突變雜合子型組(CYP3A5*1*3)和突變純合子型組(CYP3A5*3*3)三組。采用單因素方差分析法(ANOVA)分析CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因型對他克莫司血藥濃度/劑量的影響。
　　 (3)地爾硫(艸卓)對腎移植后高血壓患者他克莫司血藥濃度/劑量的影響：從110例腎移植后高血壓患者中篩選出60例，采用自身對照法，比較患者服用地爾硫(艸卓)前后他克莫司血藥濃度/劑量是否有差異。他克莫司的血藥濃度采

5、用微粒子酶免疫分析法(MEIA)測定，采用配對t檢驗進行數(shù)據(jù)分析。
　　 (4)他克莫司在腎移植患者中的群體藥物動力學研究：收集188例腎移植患者的525個他克莫司常規(guī)監(jiān)測的穩(wěn)態(tài)谷濃度數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫。測量患者的血壓，檢測患者CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因型，搜集患者的人口統(tǒng)計學因素、生化指標、合并用藥及并發(fā)癥等資料。以他克莫司為模型藥物，采用非線性混合效應模型法(nonlinearmixed-effect model

6、ing)分析患者常規(guī)監(jiān)測的血藥濃度稀疏數(shù)據(jù)，使用NONMEM程序建立他克莫司在腎移植患者中的群體藥物動力學模型，并進行模型驗證。
　　 結果：
　　 (1)110例腎移植后高血壓患者中，CYP3A4*1G(20230 G＞A)基因型的突變雜合子表型(*1*1G)頻率最高(48.18％)，野生型(*1*1)頻率(47.27％)次之，突變純合子(*1G*1G)頻率(4.55％)最低，G等位基因頻率(71.36％)高于A等位基

7、因頻率(28.64％)；CYP3A5*3(6986 A＞G)基因型的突變雜合子(*1*3)頻率最高(50.00％)，突變純合子(*3*3)頻率(44.55％)次之，野生型(*1*1)頻率(5.45％)最低，A等位基因頻率(30.45％)低于G等位基因頻率(69.55％)。
　　 (2)腎移植后高血壓患者中，攜帶CYP3A4*1*1基因型患者的他克莫司谷濃度/劑量明顯高于CYP3A4*1*1G和CYP3A4*1G*1G攜帶者(p＜

8、0.05)；CYP3A5*3突變純合子患者的他克莫司谷濃度/劑量明顯高于野生型和突變雜合子患者(p＜0.05)。要獲得相似的目標濃度，CYP3A4*1G突變雜合子(*1*1G)和突變純合子(*1G*1G)患者比野生型(*1*1)患者需要更高劑量的他克莫司，CYP3A5*3野生型(*1*1)和突變雜合子(*1*3)患者比突變純合子(*3*3)患者需要更高劑量的他克莫司。
　　 (3)腎移植后高血壓患者服用地爾硫(艸卓)前后的他克莫

9、司血藥濃度/劑量分別為(2.46±1.69)ng·mL－1/(mg·d－1)和(3.16±2.03)ng·mL－1/(mg·d－1)，二者間比較差異有統(tǒng)計學意義(p＜0.05)。
　　 (4)以一級吸收和消除的一室模型為他克莫司的基礎藥物動力學模型。最終模型CL/F、V/F、Ka的群體典型值分別為：30.1L·h－1、3420L和3.09h－1。所有考察的協(xié)變量中，對他克莫司的清除率(CL/F)具有顯著影響的協(xié)變量包括：CYP3

10、A5*3基因型、血紅蛋白(HGB)和直接膽紅素(DBIL)；對他克莫司表觀分布容積(V/F)有顯著影響的協(xié)變量是術后時間(POD)。
　　 結論：
　　 (1)腎移植后高血壓患者人群中，CYP3A4*1G(20230 G＞A)基因的A等位基因頻率為28.64％，CYP3A5*3(6986 A＞G)基因的G等位基因頻率為69.55％。
　　 (2)CYP3A4*1G、CYP3A5*3基因多態(tài)性與腎移植后高血壓患者的