不同劑量生大黃鼻飼對(duì)胃腸腫瘤患者術(shù)后胃腸道功能及炎性反應(yīng)、免疫功能影響的隨機(jī)對(duì)照研究.pdf

1、研究背景和目的：
　　目前中藥劑量理論由于缺乏系統(tǒng)性、內(nèi)涵模糊，其對(duì)臨床實(shí)踐的指導(dǎo)非常局限，也制約了中藥的開(kāi)發(fā)及其產(chǎn)業(yè)化。于是，中藥量效關(guān)系的科學(xué)論述，研究的系統(tǒng)性、中藥劑量理論的總結(jié)對(duì)于提升中醫(yī)中藥的臨床療效，指導(dǎo)臨床劑量的合理選擇，安全有效的用藥有著重大的意義。
　　生大黃作為經(jīng)常使用在臨床上的瀉下中藥之一，開(kāi)始記載在東漢時(shí)期的《神農(nóng)本草經(jīng)》，它的特性包括苦、寒，有瀉下攻積、活血祛瘀、利濕退黃、清熱瀉火等。近幾年來(lái)有很多

2、研究表明，大黃具備影響胃腸運(yùn)動(dòng)的功效，正確且合理的運(yùn)用還能有益于防治腸道的菌群移位及保護(hù)腸屏障功能，1）大黃影響粘膜屏障和細(xì)菌移位的機(jī)制：（1）改善了胃腸道粘膜的血液灌注（2）胃腸道的缺血再灌注損傷被抗氧自由基減少了（3）炎性介質(zhì)的影響，大黃有一定程度的拮抗內(nèi)毒素的生物學(xué)活性的作用，還可以減少 CRP、IL-6、TNF-α、NO等細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的合成與釋放；且能抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)生物合成的白三烯C4、白三烯B4，亦抑制內(nèi)毒素激發(fā)的巨噬細(xì)

3、胞內(nèi)Ca2+升高，故可以促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)cAMP水平提高（4）促進(jìn)分泌腸道粘液和免疫物質(zhì)（5）大黃對(duì)許多革蘭陽(yáng)性及革蘭陰性細(xì)菌如大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、脆弱類桿菌等均有一定的抑制作用，其主要有效的抗菌成份是大黃酸、大黃素及蘆薈大黃素。（6）小劑量大黃的運(yùn)用對(duì)胃粘膜上皮細(xì)胞生長(zhǎng)有促進(jìn)作用。2）大黃影響人體胃腸道功能障礙的原因是起瀉下作用的雙蒽酮類及結(jié)合性蒽醌衍生物，尤其是雙蒽酮的番瀉甙類。其瀉下作用的產(chǎn)生與下列機(jī)制有關(guān)：（1）興奮腸道平滑肌上

4、的毒蕈堿性受體，促進(jìn)腸蠕動(dòng)加快。（2）腸細(xì)胞膜上鈉/鉀離子 ATP酶的活性被抑制，因此鈉離子轉(zhuǎn)運(yùn)吸收被阻礙，從而令腸管內(nèi)細(xì)胞外液滲透壓升高，造成大量水分潴留，從而加快腸管蠕動(dòng)而促使肛門(mén)排便。
　　胃腸腫瘤大手術(shù)可以導(dǎo)致的手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)，嚴(yán)重的創(chuàng)傷可引起胃腸道粘膜的水腫、糜爛，甚至形成潰瘍，打破了胃腸道內(nèi)原本保持平衡微生態(tài)環(huán)境，某些條件致病菌向上遷移并在上消化道大量繁殖，于是這樣在胃腸粘膜屏障遭到損害的狀況下，眾多細(xì)菌和內(nèi)外毒素移位于

5、體內(nèi)其他部位，從而影響患者的術(shù)后康復(fù)。臨床上胃腸腫瘤患者術(shù)后常因麻醉及應(yīng)激等可能會(huì)導(dǎo)致暫時(shí)性的胃腸功能障礙，胃腸蠕動(dòng)停止或減弱，表現(xiàn)腹脹，甚至嘔吐等，繼發(fā)腹腔感染者嚴(yán)重時(shí)可表現(xiàn)為中毒性腸麻痹。
　　目前鑒于生大黃以上介紹的種種優(yōu)點(diǎn)，有利于胃腸腫瘤患者術(shù)后的快速康復(fù)，近幾年來(lái)已有多篇文章已證實(shí)生大黃對(duì)胃腸道恢復(fù)有促進(jìn)作用，本人導(dǎo)師也在2011發(fā)表的一篇論著《生大黃鼻飼在胃癌術(shù)后患者快速康復(fù)中的應(yīng)用》中證實(shí)這一觀點(diǎn)，但目前生大黃應(yīng)用劑

6、量對(duì)于促進(jìn)胃腸道功能恢復(fù)的效果尚缺乏相關(guān)的研究，故本人此次課題的目的是擬解決生大黃在加快胃腸道腫瘤患者術(shù)后胃腸道功能恢復(fù)的最佳劑量，以及對(duì)術(shù)后炎癥反應(yīng)及免疫功能造成的影響。初步估計(jì)出應(yīng)使用的天數(shù)以及每日應(yīng)使用多大的劑量才能夠得到滿意的效果，而不至于患者出現(xiàn)肝腎毒性。
　　研究方法：
　　1、試驗(yàn)設(shè)計(jì):采用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì),對(duì)不同劑量生大黃作用于胃腸腫瘤患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)臨床治療效果、術(shù)后炎性反應(yīng)和免疫功能的變化以及術(shù)后并發(fā)

7、癥進(jìn)行評(píng)價(jià)。將達(dá)到要求的150名患者按編號(hào)隨機(jī)分為五組。生大黃劑量分為四組，治療1組、治療2組、治療3組、治療4組及一組對(duì)照組。用藥期限為2天。每個(gè)治療組30人。
　　2、一般資料：2012年3月至2014年6月中國(guó)人民解放軍第101醫(yī)院普外科擇期行胃腸腫瘤根治切除手術(shù)的住院患者共150例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡在30～75歲內(nèi)。(2)手術(shù)前通過(guò)電子胃鏡、電子腸鏡及全腹部 CT明確診斷為胃腸道腫瘤。(3)行開(kāi)腹胃癌根治手術(shù)(姑息性手

8、術(shù)、D1、D2)、胃腸道間質(zhì)瘤切除術(shù)、結(jié)直腸癌根治術(shù)。(4)術(shù)前 C－反應(yīng)蛋白（CRP)在正常值范圍內(nèi)。（5）病情簽署知情同意書(shū)。剔除標(biāo)準(zhǔn):胃腸腫瘤并發(fā)嚴(yán)重的心功能不全、肺部疾病，超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)值2倍的嚴(yán)重肝、腎功能不全者，空腹血糖高于標(biāo)準(zhǔn)值2倍的糖尿病者，術(shù)后出現(xiàn)吻合口漏、殘端漏者。
　　3、治療方法：有文獻(xiàn)資料報(bào)道，生大黃對(duì)小鼠單次灌胃最大的給藥劑量為76g/kg時(shí)，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)，但在此劑量下連續(xù)給藥14d可觀察到不同程度

9、的肝、腎損傷。人體研究每日使用劑量達(dá)3 g/（kg·d），也未產(chǎn)生明顯的毒性作用。所以按常規(guī)處理原則在每組患者行胃腸道腫瘤術(shù)后給予禁食水、胃腸減壓、使用抗生素、抑酸、腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)等對(duì)癥支持治療。在上述治療的基礎(chǔ)上治療1組、治療2組、治療3組、治療4組給予生大黃（江蘇江陰天江藥業(yè);每袋1g，相當(dāng)于飲片3g），1組劑量為0.3g/(kg?d)，2組劑量為0.6g/(kg?d)，3組劑量為0.9g/(kg?d)，4組劑量為1.2g/(kg?d)，

10、對(duì)照組滴入同等劑量的溫開(kāi)水。實(shí)施方案：將各組劑量的生大黃溶于300ml的溫開(kāi)水中，以手術(shù)麻醉結(jié)束時(shí)間為起點(diǎn)，術(shù)后6h后開(kāi)始滴入，首次滴注當(dāng)日總劑量一半，12小時(shí)后再滴注余下一半，速度為50ml/h，滴注結(jié)束后，夾閉鼻飼管1h。用藥期限至術(shù)后2天。過(guò)程中若患者肛門(mén)排氣，則停止使用生大黃，若肛門(mén)未排氣，則全劑量實(shí)施。對(duì)照組滴完四次溫開(kāi)水。
　　4、觀察指標(biāo)：1）臨床指標(biāo)：腸鳴音（術(shù)后2h/次，連續(xù)聽(tīng)診5min/次），首次腸道排氣時(shí)間；

11、術(shù)后胃灌注后病人有無(wú)惡心嘔吐、腹脹腹痛等不適；術(shù)后并發(fā)癥；術(shù)后住院時(shí)間、費(fèi)用等指標(biāo)。2）檢測(cè)指標(biāo)：①炎性反應(yīng)指標(biāo)：于術(shù)前1天，術(shù)后第1及術(shù)后第3天，采集患者空腹血清測(cè)定CRP、IL-6。采用免疫混懸計(jì)檢法測(cè)定C反應(yīng)蛋白(CRP)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法測(cè)定白細(xì)胞介素6(IL-6)水平(Bio．souree公司試劑盒)；②細(xì)胞免疫功能指標(biāo)：于術(shù)前l(fā)天，術(shù)后第l天及術(shù)后第3天，采集空腹血清測(cè)定CD3、CD4、CD8、CD4/C

12、D8比值，采用流式細(xì)胞儀進(jìn)行測(cè)定。
　　研究結(jié)果：
　　1、療效：試驗(yàn)組（1-4組）腸鳴音恢復(fù)時(shí)間、肛門(mén)排氣及排便時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間及住院費(fèi)用等都明顯優(yōu)于對(duì)照組（5組），其中試驗(yàn)3、4組優(yōu)于試驗(yàn)1、2組。2、術(shù)后并發(fā)癥：試驗(yàn)組（1-4組）與觀察組（5組）的術(shù)后腹脹、惡心、嘔吐、吻合口瘺或出血、腹腔感染、切口感染的比較均差別，而術(shù)后腹瀉比較，試驗(yàn)4組與其它四組相比，腹瀉次數(shù)明顯增多。
　　3、炎性指標(biāo)變化：手術(shù)后各組患者

13、的CRP，IL-6值較術(shù)前均明顯升高，運(yùn)用生大黃組后CRP，IL-6值較對(duì)照組降低明顯，其中試驗(yàn)3、4組優(yōu)于試驗(yàn)1、2組。
　　4、免疫指標(biāo)變化：手術(shù)后各組患者第1天CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值較術(shù)前均降低，術(shù)后第3天各試驗(yàn)組數(shù)值呈回升趨勢(shì)，其中試驗(yàn)3、4組與試驗(yàn)5組相比，差異有顯著意義。
　　結(jié)論：
　　1、生大黃可以促進(jìn)胃腸腫瘤患者術(shù)后胃腸功能恢復(fù)，還可以減輕炎性反應(yīng)及增強(qiáng)免疫功能的作用。