FGF23不依賴Klotho而促進(jìn)心腎綜合征小鼠腎臟纖維化.pdf

1、目的:
　　眾所周知，心腎綜合征具有很高的死亡率，但是其病理機(jī)制仍不清楚。成纖維細(xì)胞生長因子(Fibroblast growth factor23，F(xiàn)GF23)是一個(gè)新發(fā)現(xiàn)的內(nèi)分泌激素，由骨細(xì)胞/成骨細(xì)胞產(chǎn)生，主要作用于腎臟和甲狀旁腺，通過與其受體(FGFR)和共受體Klotho的結(jié)合，增加尿磷排泄，進(jìn)而調(diào)節(jié)血磷平衡及維生素D代謝。最新研究表明心功能紊亂和腎功能紊亂都可上調(diào)血清FGF23水平，F(xiàn)GF23以Klotho非依賴的方式與

2、FGFR4結(jié)合，進(jìn)而通過激活calcineurin/NFAT信號通路促進(jìn)心肌肥厚和纖維化，F(xiàn)GF23的缺失可以導(dǎo)致生長抑制和壽命的縮短。FGF23過表達(dá)是否促進(jìn)心腎綜合征的發(fā)展，目前仍不清楚。探討FGF23對心肌梗死誘導(dǎo)的心腎綜合征小鼠腎臟纖維化的影響。
　　方法:
　　通過心肌梗死6周的方法來制備心腎綜合征小鼠模型。通過心肌內(nèi)注射FGF23腺相關(guān)病毒（AAV-FGF23）和連續(xù)腹腔注射FGF23受體抑制劑PD173074的

3、方法來觀察FGF23對心腎功能紊亂、腎臟纖維化以及纖維化相關(guān)信號通路的影響。用FGF23重組蛋白刺激正常大鼠成纖維細(xì)胞(NRK-49F)24小時(shí)，通過實(shí)時(shí)定量PCR和Western blot來觀察FGF23對NRK-49F細(xì)胞纖維化相關(guān)基因和蛋白的影響。
　　結(jié)果:
　　心腎綜合征小鼠可以顯著增加血漿和腎臟FGF23的表達(dá)水平，上調(diào)腎臟FGFR4，β-catenin，TGF-β，Ⅰ型膠原和Vimentin的表達(dá)，下調(diào)腎臟Kl

4、otho的表達(dá)，并誘導(dǎo)心腎功能紊亂和心腎纖維化。心肌內(nèi)過表達(dá)FGF23腺相關(guān)病毒將加重這些變化，F(xiàn)GF23受體抑制劑PD173074腹腔連續(xù)注射2周可抑制這些變化。在培養(yǎng)的NRK-49F細(xì)胞中可檢測到FGFR4的表達(dá)，但是未檢測到Klotho的表達(dá)。FGF23重組蛋白不僅促進(jìn)NRK-49F細(xì)胞的增殖，而且上調(diào)纖維化相關(guān)蛋白β-catenin，TGF-β，Ⅰ型膠原和Vimentin的表達(dá)。
　　結(jié)論:
　　FGF23以Klot