大鼠食管癌變及其化學(xué)預(yù)防研究.pdf

1、目前，食管癌占全世界范圍內(nèi)癌癥死亡率的第六位，在我國位于癌癥死亡率的第四位。食管癌在全世界不同地區(qū)和人種間的發(fā)病率有著很大的不同，因此環(huán)境因素與遺傳因素均與食管癌的發(fā)病相關(guān)。食管癌主要包括食管鱗狀細胞癌和食管腺癌兩大病理類型，其中食管鱗狀細胞癌約占食管惡性腫瘤的90％，我國中部地區(qū)及中亞是食管鱗癌的主要流行地區(qū)。
　　在我國食管癌病因?qū)W研究領(lǐng)域，上世紀七八十年代通過對河南省林州市食管癌高發(fā)現(xiàn)場深入的病因?qū)W研究明確了亞硝胺類物質(zhì)、霉

2、變食物、微量元素缺乏等是我國食管癌的重要化學(xué)病因。這其中，在林縣食管癌高發(fā)現(xiàn)場分離得到的甲基芐基亞硝胺是目前已知最強的誘導(dǎo)大鼠食管癌的化學(xué)致癌物，并且其誘導(dǎo)的大鼠食管癌病理形態(tài)與人食管鱗狀細胞癌的發(fā)生時序相平行，因此，甲基芐基亞硝胺主要被用來構(gòu)建大鼠食管癌動物模型。該動物模型對研究食管癌的發(fā)生、發(fā)展機制及化學(xué)預(yù)防有著重要意義。
　　對于上皮來源實體瘤的研究如實體瘤內(nèi)部不同細胞體外克隆形成能力的差異，使得人們對腫瘤異質(zhì)性有了更深入的

3、認識。腫瘤干細胞理論的提出為解釋腫瘤細胞的異質(zhì)性提供了一定的理論依據(jù)。目前，食管鱗癌干細胞標志物的研究仍處于探索階段，特異程度較高的標志物依然有待進一步尋找。
　　二甲雙胍是目前應(yīng)用最廣泛的2型糖尿病治療藥物，近期一些流行病學(xué)研究顯示二甲雙胍可以降低多種實體瘤的發(fā)生，這其中二甲雙胍降低食管癌發(fā)生的流行病學(xué)研究也偶有報道，但二甲雙胍降低食管癌發(fā)生發(fā)展的分子機制卻未見明確報道。
　　本研究中，我們首先構(gòu)建了兩種NMBzA給藥途徑

4、誘導(dǎo)的大鼠食管癌動物模型并優(yōu)化動物模型，得到了從增生、不典型增生到癌階段的動態(tài)病理標本。免疫組化染色分析了目前被證實的大鼠食管干細胞標志物及人食管鱗癌干細胞標志物等在大鼠食管癌發(fā)生發(fā)展過程中的動態(tài)變化情況。其次，我們利用NMBzA皮下給藥模型進行了二甲雙胍預(yù)防食管鱗癌發(fā)生的動物模型研究，證實了二甲雙胍能夠有效抑制NMBzA誘導(dǎo)的大鼠食管癌及其癌前病變的發(fā)生與發(fā)展，并揭示了AMPK/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是二甲雙胍抑制食管癌發(fā)生的主要作用靶

5、點。最后，通過體外細胞實驗進一步證實二甲雙胍可以抑制食管上皮永生化細胞與食管癌細胞的增殖能力，使上述細胞的細胞周期阻滯在G0/G1期，并促進細胞凋亡的發(fā)生，上述現(xiàn)象與二甲雙胍抑制食管癌細胞Bcl-2及cyclin D1的表達相關(guān)。此外，食管癌細胞的遷移運動能力與平板克隆形成能力及成球性生長能力也顯著受到抑制，這與二甲雙胍影響食管癌細胞中AMPK/mTOR、PI3K/Akt及Stat3信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和降低干性相關(guān)基因表達相關(guān)。
　　綜