STING對主動脈瘤及主動脈夾層的影響及機制研究.pdf

1、研究背景:
　　近年來，主動脈瘤和主動脈夾層(AAD)具有顯著的發(fā)病率和死亡率。因此對AAD的發(fā)病機制的深入理解顯得十分重要。另外，同樣重要的是需要我們盡快改善該疾病的治療方法。STING(stimulator of interferon genes)是cGAS(cyclic GMP-AMP synthase)-STING-TBK1(TANK Binding Kinase1)信號通路上的關(guān)鍵分子。STING能接感受來自損傷的細(xì)胞核

2、和線粒體釋放的DNA的刺激，最終促進(jìn)炎癥的發(fā)生。最近有研究表明，STING的功能突變與血管功能損傷有關(guān)。在這篇文章，我們想驗證我們的假設(shè):STING參與了主動脈瘤和主動脈夾層(AAD)的發(fā)病進(jìn)展。
　　研究目的:
　　研究STING在主動脈瘤以及主動脈夾層疾病的病理進(jìn)展機制。
　　研究方法:
　　我們對比了患有升主動脈AAD病人的血管組織和正常人血管組織，通過Western Blot實驗，我們發(fā)現(xiàn)STING-TB

3、K1信號通路被顯著激活。在培養(yǎng)的入主動脈平滑肌細(xì)胞(SMC)里，我們來探索STING的功能。為了研究STING在小鼠AAD疾病里的作用，我們采用了高脂飲食和血管緊張素Ⅱ共同刺激來構(gòu)建的小鼠AAD模型。我們選擇野生型老鼠(WT)和STING基因敲除小鼠，通過計算AAD發(fā)病率以及測量血管直徑來比較血管損傷程度變化。另外，我們測量了血管的收縮功能，來分析STING對血管收縮功能的影響。
　　研究結(jié)果:
　　1、與對照組相比，在主動

4、脈瘤和夾層的病人血管組織中， STING-TBK1信號通路和程序性壞死信號通路(RIP3-MLKL)被顯著激活。
　　2、在人主動脈平滑肌細(xì)胞里，雙氧水(H2O2)和線粒體損傷能誘導(dǎo)SMCnecroptosis（程序性壞死）。
　　3、在培養(yǎng)的人平滑肌細(xì)胞里，STING-TBK1信號通路參與了雙氧水(H2O2)和CCCP誘導(dǎo)的SMC程序性壞死。
　　4、雙氧水能誘導(dǎo)SMC線粒體損傷和線粒體DNA釋放，激活STING-T

5、BK1信號通路。
　　5、我們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在血管緊張素和高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠AAD模型里，STING-TBK1信號通路被激活。野生型小鼠的AAD發(fā)行率非常高。
　　6、但是在STING基因敲除的小鼠中，SMC程序壞死以及主動脈瘤和夾層發(fā)病率減少。
　　7、最后，我們用TBK1抑制劑Amlexanox，抑制STING-TBK1的激活，明顯減少了野生型老鼠AAD的發(fā)病率。
　　研究結(jié)論:
　　STING參與了平滑