上消化道早癌篩查、診斷及其相關(guān)技術(shù)的探索性研究.pdf

1、背景：
　　胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，其死亡率居惡性腫瘤的前列。胃癌的療效及預(yù)后與確診時(shí)的病期密切相關(guān)，所以胃癌的早期診斷和治療對(duì)于提高患者生活質(zhì)量，改善患者的預(yù)后極為重要。
　　早期胃癌（EGC）是指癌組織浸潤(rùn)到黏膜下層，而不管其大小及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。早期胃癌的預(yù)后遠(yuǎn)好于中、晚期胃癌，其5年生存率>90％。在國際上，日本早期胃癌發(fā)現(xiàn)率可達(dá)到70%以上；而在中國，一些專科和大醫(yī)院早癌診斷比例可達(dá)18%～20%；在一般醫(yī)院

2、中，早癌的比例則低于10%。這其中的差距包括日本進(jìn)行廣泛的內(nèi)鏡普查制度、內(nèi)鏡檢查醫(yī)生的細(xì)致程度不夠、對(duì)早期胃癌的內(nèi)鏡下表現(xiàn)認(rèn)識(shí)不夠等有關(guān)。
　　在早期胃癌的篩查方面，目前尚缺乏有效的公認(rèn)的技術(shù)手段。在早期胃癌內(nèi)鏡診斷方面，目前國內(nèi)大多數(shù)醫(yī)院尚停留于發(fā)現(xiàn)病灶，對(duì)于病灶的性質(zhì)、范圍和深度評(píng)估不夠，也缺乏公認(rèn)的有效手段。亟需在臨床實(shí)踐中總結(jié)分析研究上消化道早癌臨床特征及其風(fēng)險(xiǎn)因素，探討血清學(xué)檢測(cè)在萎縮性胃炎和胃癌診斷和篩查中作用，在開展

3、上消化道早癌精查技術(shù)基礎(chǔ)上，合作開展內(nèi)鏡圖像處理識(shí)別軟件的研究，探索提高我國上消化道早癌篩查和精查能力的可能性。
　　目的：
　　1.在上消化道早癌臨床實(shí)踐中，分析早期胃癌的臨床病理特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，提供淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和胃粘膜上皮內(nèi)瘤變癌變的相關(guān)危險(xiǎn)因素，為合理選擇早期胃癌（EGC）的治療方案提供參考。
　　2.評(píng)估血清胃蛋白酶原、胃泌素17和Hp抗體檢測(cè)在萎縮性胃炎和胃癌診斷和篩查中的作用，以尋找最適合中國人群的

4、血清學(xué)檢測(cè)方法。
　　3.評(píng)估窄帶成像結(jié)合放大內(nèi)鏡（NBI-ME）、超聲內(nèi)鏡和多層螺旋 CT（MDCT）上消化道診斷技術(shù)在早癌診斷中的作用，并探索性開展光相干斷層成像（OCT）技術(shù)和圖像識(shí)別軟件開發(fā)研究。
　　方法：
　　1.上消化道早癌的臨床實(shí)踐與研究
　　1)回顧性分析了我院2009年和2014年之間早期胃癌患者的臨床病理特征，探討早期胃癌的臨床病理特征與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性。
　　2)在2013年4月至

5、2015年7月間，對(duì)我院胃粘膜上皮內(nèi)瘤變病例診斷性ESD切除治療，尋找胃粘膜上皮內(nèi)瘤變的內(nèi)鏡下的惡變征象，為其治療的合理選擇提供臨床依據(jù)。
　　2.血清胃蛋白酶原、胃泌素17和Hp抗體檢測(cè)在萎縮性胃炎和胃癌診斷和篩查中作用
　　1）納入經(jīng)胃鏡及活檢病理確診的正常及萎縮性胃炎病例,評(píng)價(jià)血清PGⅠ、PGⅠ/PGⅡ比值( PGR)、G-17和 H. pylori-IgG抗體在篩查萎縮性胃炎中的價(jià)值,以提高胃癌的早期診斷率。

6、　　2）在我省部分胃癌篩查點(diǎn)的胃癌高危人群中進(jìn)行血清胃蛋白酶原和胃泌素17篩查與內(nèi)鏡精查，了解高危人群中血清 PGⅠ、PGⅡ、G-17和 Hp感染水平分布特征。運(yùn)用血胃蛋白酶原和胃泌素17的“ABC”方法評(píng)價(jià)在安徽省部分胃癌高發(fā)地區(qū)的篩查價(jià)值。
　　3.上消化道早癌相關(guān)診斷技術(shù)及內(nèi)鏡圖像分析識(shí)別軟件的探索性研究
　　1）前瞻性納入2014年8月至2015年12月在我院進(jìn)行了胃鏡檢查和活檢的早期胃癌，并對(duì)患者進(jìn)行MDCT和超聲

7、內(nèi)鏡檢查（EUS），根據(jù) MDCT和EUS對(duì)病變浸潤(rùn)深度初步判定對(duì)患者行內(nèi)鏡下治療或外科手術(shù)治療提供診斷參考意見，術(shù)后觀察病理結(jié)果，比較 MDCT和EUS對(duì)病變浸潤(rùn)深度術(shù)前判定準(zhǔn)確率。
　　2）通過體外對(duì)豬食管壁OCT成像的研究，探索OCT在食管壁成像中的規(guī)律。同時(shí)納入25例經(jīng)ESD切除并病理確診的消化道腫瘤組織，對(duì)組織進(jìn)行OCT及超聲內(nèi)鏡掃描成像，將正常組織和腫瘤組織的OCT圖像及超聲內(nèi)鏡圖像進(jìn)行比較。
　　3）選擇安徽醫(yī)

8、科大學(xué)第一附屬醫(yī)院在2013年1月至2015年2月期間對(duì)于臨床懷疑早期食道癌的患者，綜合采用白光內(nèi)鏡、NBI-ME內(nèi)鏡技術(shù)識(shí)別微小病變，并采用計(jì)算機(jī)輔助圖像處理識(shí)別軟件來識(shí)別白光內(nèi)鏡病灶圖像和黏膜上皮乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢（IPCL）分型形態(tài)判斷。
　　結(jié)果：
　　1.上消化道早癌臨床特征及其風(fēng)險(xiǎn)因素分析
　　1）共有976名EGC患者(718名男性和258名女性,平均年齡為59.6±10.7歲)被納入研究。其中有120例（

9、12.3%）ECG伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。分化型和未分化型EGC的LNM率分別為6.6%(38/576)和20.5%(82/400)。腫瘤浸潤(rùn)至黏膜層的481例患者中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的20例，占4.2%；腫瘤浸潤(rùn)至黏膜下層淺層（SM1）的385例患者中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的71例，占18.4%;腫瘤浸潤(rùn)至黏膜下層深層（SM2）的110例患者中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的28例，占25.5%。
　　2）單變量分析獲得的數(shù)據(jù)特征,發(fā)現(xiàn)深凹病灶,潰瘍,較大的腫瘤大小

10、,更深層次的入侵和脈管浸潤(rùn)和分化型EGC的LNM有關(guān)。在未分化EGC中，LNM有關(guān)的危險(xiǎn)因素是年齡、位置、宏觀形狀、大小、深度入侵和脈管浸潤(rùn)。大小、深度、潰瘍和脈管浸潤(rùn)是分化型EGC是否LNM獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。
　　3）分化型EGC病例根據(jù)內(nèi)鏡下標(biāo)準(zhǔn)適應(yīng)癥和擴(kuò)大適應(yīng)癥1,2,3和4，LNM率分別為0.65%、1.2%、3.6%和9.0%。
　　2.胃粘膜上皮內(nèi)瘤變?cè)\斷性ESD切除的研究
　　1）在92例胃粘膜病變經(jīng)診斷性

11、 ESD手術(shù)中，活檢病理為低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變23例，經(jīng)診斷性ESD術(shù)后，6例仍診斷為低級(jí)別瘤變，11例診斷為高級(jí)別瘤變，6例診斷為癌變。有73.9%患者術(shù)后病理升級(jí)為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和早期胃癌。活檢病理為高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變69例，診斷性ESD后，33例仍診斷為高級(jí)別瘤變，36例診斷為癌變。有52.2%病人升級(jí)為胃癌。
　　2）上皮內(nèi)瘤變癌變的相關(guān)危險(xiǎn)因素，包括年齡，分型，賁門病灶，大小和潰瘍。如發(fā)現(xiàn)賁門處病灶，大小超過1cm,惡變風(fēng)險(xiǎn)

12、增加。
　　3）NBI-ME術(shù)前區(qū)分出為早期胃癌與非癌的準(zhǔn)確率為93.1%，5.5%患者過度診斷為癌，有1.4%診斷不足。而超聲內(nèi)鏡診斷上皮內(nèi)瘤變深度的準(zhǔn)確率58.9%。35.7%診斷過度，5.4%診斷不足。
　　3.胃蛋白酶原、胃泌素17和Hp抗體診斷萎縮性胃炎的價(jià)值
　　1）入組499例對(duì)象，其年齡段為53.84±9.5歲，其中男性269人，女性230人。提示正常組304例，萎縮性胃炎195例。
　　2）將萎

13、縮性胃炎按照內(nèi)鏡下萎縮分型（EGA）后，發(fā)現(xiàn)血清學(xué)指標(biāo) PGI、PGR在Opened分型萎縮性胃炎中下降明顯。而空腹G17在Opened分型中水平高于closed分型。而空腹及餐后G17差值在Opened分型中明顯下降。
　　3)將萎縮性胃炎按照OLGA分期后，我們發(fā)現(xiàn)血清PGI、PGII在IV期中明顯下降。而PGR水平則是隨著OLGA嚴(yán)重程度加重而下降。血清空腹G17在III、IV期萎縮中水平明顯升高
　　4）將腸化生按照

14、OLGIM分期后，我們發(fā)現(xiàn)血清PGIIV期中明顯下降。而PGR水平則是隨著OLGIM嚴(yán)重程度加重而下降,在III期和IV期中明顯。血清空腹G17在III、IV期萎縮中水平明顯下降。
　　5）按照日本PGI≤70μg/L，PGR≤3.0作為界值，PG在萎縮性胃炎中的陽性率3.1%(6/195)；按照我國推薦標(biāo)準(zhǔn)PGI≤60μg/L， PGR≤6.0， PG陽性率5.6%（11/195）。
　　4.運(yùn)用血胃蛋白酶原和胃泌素17的

15、“ABC”方法評(píng)價(jià)在安徽省部分胃癌高發(fā)地區(qū)的篩查價(jià)值
　　1）篩選1939例對(duì)象，其年齡段為53.6±8.5歲，其中男性925人，女性1014人，行病理活檢1620例。提示慢性胃炎1546例，潰瘍10例，萎縮性胃炎273例，低級(jí)別瘤變105例，胃癌5例。
　　2）按照日本ABCD方案篩查，萎縮性胃炎在A, B, C和D組的發(fā)生率分別為11.5%,17.6%,16.3%和6.9%。萎縮性胃炎在B組和C組的發(fā)生率高于A組和D組。

16、胃癌發(fā)生率在四組沒有明顯區(qū)別(P>0.05)。日本的ABCD分組并不適用于安徽省部分胃癌高發(fā)地區(qū)的篩查。
　　3）聯(lián)合G-17和PG方案篩查早期胃癌陽性預(yù)測(cè)值顯著高于單一PG方案篩查早期胃癌，且大大縮小了人群陽性率。萎縮性胃炎在A, B, C方案的發(fā)生率分別為10%,13.3%,15.8%。萎縮性胃炎在C方案發(fā)生率高于A方案和B方案。胃癌發(fā)生率C方案發(fā)生率明顯高于A方案和B方案(P＜0.05)。
　　5.MDCT在早期胃癌浸

17、潤(rùn)深度診斷中作用的初步研究
　　1）共納入41例患者，其中男31例、女10例，年齡64.2±8.9歲。最終經(jīng)內(nèi)鏡下切除或手術(shù)切除后病理確診為高分化腺癌13例，中低分化腺癌6例，高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變22例。共有22例賁門病變，8例胃體病變，3例胃角病變，9例胃竇病變。T1a病變30例，T1b病變8例，T2病例3例，T3病變1例。
　　2）在42例患者中，MDCT判斷浸潤(rùn)深度正確的有32例，準(zhǔn)確率達(dá)76.2%。其中深度達(dá)浸潤(rùn)粘膜層的

18、30例患者中21例判斷正確，準(zhǔn)確性達(dá)70%；深度達(dá)浸潤(rùn)粘膜下層的8例患者中7例判斷正確，準(zhǔn)確性達(dá)87.5%；深度達(dá)肌層的3例患者中3例判斷正確，準(zhǔn)確性達(dá)100%；深度達(dá)浸潤(rùn)漿膜層的1例患者中1例判斷正確，準(zhǔn)確性達(dá)100%。
　　3）MDCT在賁門處病變浸潤(rùn)深度判斷準(zhǔn)確率達(dá)72.7%。胃體處病變深度判斷準(zhǔn)確率達(dá)75%.胃角處病變，粘膜層病變2例均診斷過度，漿膜層病變1例診斷一致。胃竇處病變,CT判斷準(zhǔn)確率均為100%。
　　4

19、）超聲內(nèi)鏡判斷浸潤(rùn)深度中，準(zhǔn)確率為69.6%，低于MDCT浸潤(rùn)深度判斷。粘膜層、粘膜下層、肌層的深度判斷準(zhǔn)確率分別為83.3%、25%、100%、100%。與CT結(jié)果比較，主要是粘膜下層病變判斷不準(zhǔn)確。與MDCT結(jié)果比較，EUS在胃角處病變深度判斷不清，胃竇處病變均判斷準(zhǔn)確。
　　5)有2例患者M(jìn)DCT提示胃壁外有小淋巴結(jié)，術(shù)后病理均證實(shí)為淋巴結(jié)反應(yīng)性增生。
　　6.光相干斷層成像(OCT)在消化道腫瘤上的探索性研究

20、　　1）在OCT圖中，可以看到明顯的四層結(jié)構(gòu)，分別為稍弱反光層、強(qiáng)反光層、弱反光層、稍強(qiáng)反光層。在注入二氧化鈦標(biāo)記物后，豬食管壁的OCT圖像和對(duì)應(yīng)的病理切片一一對(duì)應(yīng)。
　　2）對(duì)經(jīng)ESD切除的正常食道粘膜組織進(jìn)行OCT圖像采集，發(fā)現(xiàn)可見粘膜表皮層（EP）,粘膜固有層（LP）,粘膜肌層（MM）,粘膜下層（SM）。16例經(jīng)ESD切除的腫瘤食道粘膜組織進(jìn)行 OCT圖像采集，發(fā)現(xiàn)為正常的組織結(jié)構(gòu)層次消失，EP層的完整性被破壞，可表現(xiàn)為高亮

21、度與低亮度區(qū)域混雜，光點(diǎn)增粗，無明顯的層次。
　　3）對(duì)經(jīng)ESD切除的正常胃賁門粘膜組織進(jìn)行OCT圖像采集，發(fā)現(xiàn)顯像沒有食道顯像清晰，分層不明顯。可見粘膜表皮層（EP）,粘膜固有層（LP）,粘膜肌層（MM）。9例經(jīng)ESD切除的腫瘤胃粘膜組織進(jìn)行OCT圖像采集，發(fā)現(xiàn)原來正常的組織結(jié)構(gòu)層次消失，EP層的完整性遭到破壞，表現(xiàn)為高亮度與低亮度區(qū)域相互混雜，光點(diǎn)的增粗，并且無明顯的層次。
　　7.基于紋理特征圖像識(shí)別的探索性研究

22、>　　1）根據(jù)病理結(jié)果，一共納入白光內(nèi)鏡圖像180張。NBI-ME的IPCL圖像261張，其中A型22張，B1型161張，B2型35張，B3型43張。
　　2）運(yùn)用CNN特征識(shí)別，白光圖像計(jì)算機(jī)識(shí)別可以將異常區(qū)域基本完整地檢測(cè)到，虛警區(qū)域較少。
　　3）提取PHOW特征作為局部紋理描述，通過CHI2核函數(shù)對(duì)特征進(jìn)行變換，在SVM分類器上取得了較高的分類精度，實(shí)現(xiàn)了NBI-ME圖像中IPCL分型的自動(dòng)分類。每類單獨(dú)的分類準(zhǔn)確率

23、分別為76.3%、88.1%、84.7%，總體分類準(zhǔn)確率為85.2%。
　　4）內(nèi)鏡初學(xué)醫(yī)生在識(shí)別A組和B2B3組準(zhǔn)確率較高，主要易誤識(shí)別為B1組，但是A組B2B3組之間誤判的較少，總體較計(jì)算機(jī)識(shí)別軟件準(zhǔn)確率高一些。但是在B1組，我們發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡初學(xué)醫(yī)生準(zhǔn)確率在57.8%-79.5%之間，容易誤判為A組及B2B3組。而計(jì)算機(jī)軟件識(shí)別的準(zhǔn)確率在88.1%,明顯高于內(nèi)鏡實(shí)習(xí)生，指導(dǎo)臨床選擇最佳治療方案。
　　結(jié)論：
　?。?）

24、在早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)研究中，發(fā)現(xiàn)大小、深度、潰瘍和脈管浸潤(rùn)是分化型EGC是否LNM獨(dú)立的預(yù)測(cè)因素。即使內(nèi)鏡治療切除局限于粘膜的分化型早期胃腫瘤，也應(yīng)該跟進(jìn)轉(zhuǎn)移的可能性。
　?。?）在胃粘膜上皮內(nèi)瘤變中，若病灶部位在賁門、病灶大于1cm，需考慮癌變的可能?？墒褂肗BI-ME協(xié)助術(shù)前診斷病灶性質(zhì)。在做好獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，建議進(jìn)行診斷性ESD。
　　（3）運(yùn)用日本的血清胃蛋白酶原及G17普查方案不完全適用于中國國情。但是血清胃

25、蛋白酶原及G17可以估計(jì)萎縮和腸化生的范圍及嚴(yán)重程度。
　?。?）在中國更適宜采用聯(lián)合G-17和PG方案篩查早期胃癌。即運(yùn)用新的ABC法評(píng)估安徽省胃癌高發(fā)地區(qū)胃癌發(fā)生的危險(xiǎn)度
　?。?）運(yùn)用 MDCT診斷早期胃癌浸潤(rùn)深度時(shí)，可以幫助內(nèi)鏡醫(yī)生將浸潤(rùn)深度過深的完全排除，避免行不恰當(dāng)?shù)膬?nèi)鏡治療，保證臨床安全。
　　（6）光相干斷層成像可以清楚的顯示豬食管壁的4層結(jié)構(gòu)，OCT圖像與病理切片圖像層次一致。對(duì)食道腫瘤的病人ESD標(biāo)