組方對甘遂-甘草與海藻-甘草藥動學(xué)影響研究.pdf

1、甘遂-甘草與海藻-甘草同屬于中藥“十八反”配伍禁忌范疇，中藥配伍“十八反”是中藥配伍禁忌的集中體現(xiàn)，歷代本草著作對此均有記載，但是十八反相反藥對中的某些藥對臨床上一直有所使用。本論文選取臨床應(yīng)用較為廣泛，療效確切的古代名方作為研究實例，研究組方對甘遂-甘草，海藻-甘草反藥配伍在正常與病理大鼠體內(nèi)藥動學(xué)的影響。
　　論文共分為三章，第一章系統(tǒng)地綜述了目前對于中藥配伍禁忌的體內(nèi)過程研究進展。
　　實驗部分共有兩章，分別研究了甘遂

2、半夏湯與陷胸湯對甘遂-甘草反藥配伍，海藻玉壺湯對海藻-甘草反藥配伍的藥動學(xué)相互影響。本論文依照下圖的思路對組方進行拆分，研究組方與反藥配伍之間藥動學(xué)的相互影響。
　　第二章第一節(jié)研究了在正常大鼠體內(nèi)甘遂半夏湯組方與甘遂-甘草反藥配伍的藥動學(xué)影響，以甘遂半夏湯中甘草酸，甘草苷，芍藥苷，芍藥內(nèi)酯苷4個活性成分為指標，分別按照上圖思路中不同分組藥動學(xué)參數(shù)進行組間比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn):甘遂與甘草配伍給藥后，甘遂提高了甘草中活性成分甘草酸的生物利

3、用度同時減緩了甘草酸的代謝分布。同時可使甘草酸達峰時間延長，峰濃度提高。配伍給藥后，甘草苷半衰期延長，達峰時間縮短。在組方環(huán)境中，甘遂仍然可以減慢甘草酸的代謝消除，增加其生物利用度，但是相比于配伍給藥，甘遂對甘草酸影響減弱。在配伍環(huán)境中，甘遂可以促進甘草苷的吸收，提高其生物利用度。甘遂半夏湯中其他藥味白芍與半夏同樣可以提高甘草酸的生物利用度，同時延長了甘草酸達峰時間，并可能會延緩甘草酸的代謝消除同時減少甘草苷的吸收并降低其生物利用度。甘

4、遂半夏湯中甘遂-甘草反藥藥對可能改善白芍中活性成分芍藥苷的吸收，同時影響芍藥內(nèi)酯苷的吸收，使其達峰時間提前。
　　第二章第二節(jié)研究了在癌性腹水模型大鼠體內(nèi)甘遂半夏湯組方與甘遂-甘草反藥配伍的藥動學(xué)影響，本節(jié)研究通過Wistar大鼠腹腔注射Walker256細胞懸液進行癌性腹水模型復(fù)制，并進行藥動學(xué)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘遂與甘草配伍用藥后在癌性腹水模型大鼠體內(nèi)可顯著提高甘草酸的吸收，延緩甘草酸的代謝消除，并增加其生物利用度。在癌性腹水模型

5、大鼠體內(nèi)，甘遂對甘草苷峰濃度與消除半衰期產(chǎn)生影響:配伍環(huán)境中，甘遂增加了甘草苷的吸收，同時可減緩甘草苷的代謝消除。在組方環(huán)境中，甘遂同樣可以導(dǎo)致甘草酸吸收增加且生物利用度提高。甘遂可能使甘草苷吸收量增加并改善其生物利用度。與在正常組大鼠體內(nèi)影響類似，在病理狀態(tài)下白芍半夏對甘草酸影響主要體現(xiàn)在消除時間;而對甘草苷影響較為顯著。在癌性腹水模型大鼠體內(nèi)，甘遂-甘草反藥藥對對芍藥苷與芍藥內(nèi)酯苷體內(nèi)過程影響均不顯著。同時對甘遂半夏湯全方四種有效成

6、分在正常大鼠與癌性腹水大鼠體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)進行比較，結(jié)果表明病理狀態(tài)對甘草中有效成分影響較大，病理狀態(tài)下，甘草酸與甘草苷的藥動學(xué)參數(shù)產(chǎn)生變化，在病理狀態(tài)下，甘草酸生物利用度提高，與正常組產(chǎn)生顯著性差異(P＜0.05)，甘草苷峰濃度增加，達峰時間減小。相反，病理狀態(tài)對甘遂半夏湯其他活性組分芍藥苷與芍藥內(nèi)酯苷影響不顯著。
　　第二章第三節(jié)研究了在正常大鼠體內(nèi)陷胸湯組方與甘遂-甘草反藥配伍的藥動學(xué)影響，以陷胸湯中甘草酸，甘草苷，甘草次酸，

7、大黃酸與藥根堿5個活性成分為指標，分別按照上圖思路中不同分組藥動學(xué)參數(shù)進行組間比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn):與前兩節(jié)類似甘遂與甘草配伍給藥后會增加甘草酸的生物利用度，同樣使甘草苷峰濃度提示，曲線下面積增大，對甘草次酸有顯著增大其峰濃度的作用。在組方環(huán)境中，甘遂仍然可以提高甘草酸的生物利用度。陷胸湯中其他藥味大黃，黃連，瓜蔞可能會增加甘草苷吸收，對甘草酸與甘草次酸的影響不顯著。甘遂-甘草反藥藥對可能甘遂-甘草反藥藥對對大黃酸和藥根堿生物利用度影響較大。

8、均顯著增加，同時，甘遂-甘草可增大大黃酸的峰濃度。
　　第三章第一節(jié)研究了在正常大鼠體內(nèi)海藻玉壺湯組方與海藻-甘草反藥配伍的藥動學(xué)影響，以海藻玉壺湯中甘草酸、甘草苷、甘草素、甘草次酸、橙皮苷、柚皮苷、貝母素甲、貝母素乙、川陳皮素、蛇床子素、佛手柑內(nèi)酯與11個活性成分為指標，分別按照上圖思路中不同分組藥動學(xué)參數(shù)進行組間比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn):海藻與甘草配伍時僅對甘草酸產(chǎn)生影響，與海藻配伍后甘草酸峰濃度顯著提高，在組方環(huán)境中，海藻仍可顯著提高

9、甘草酸的生物利用度，改善其吸收，同時可以提高甘草苷的吸收。HYD中其他藥味可能可以促進甘草中黃酮類成分在正常大鼠體內(nèi)的吸收，卻抑制了皂苷類成分的吸收加快甘草中某些皂苷類成分的代謝。甘草與海藻反藥藥對可提高橙皮苷，佛手柑內(nèi)酯，川陳皮素，蛇床子素與貝母素甲的生物利用度，減慢柚皮苷與貝母素甲的消除。
　　第三章第二節(jié)研究了在甲狀腺功能減退模型大鼠體內(nèi)海藻玉壺湯組方與海藻-甘草反藥配伍的藥動學(xué)影響，通過大鼠灌胃丙硫氧嘧啶進行模型復(fù)制。發(fā)現(xiàn)

10、在病理狀態(tài)下海藻提高了甘草酸的峰濃度與AUC0-t，提示與海藻聯(lián)合給藥后甘草中成分甘草酸吸收改善。與海藻聯(lián)合給藥，甘草素的曲線下面積顯著減小，同時甘草次酸的峰面積增大。在海藻玉壺湯組方環(huán)境中，海藻仍然可以顯著提高甘草苷的峰濃度與生物利用度，同樣可提高甘草素的AUC，說明在組方環(huán)境中，海藻同樣可以改善甘草苷與甘草素的吸收。HYD中其他藥味顯著提高了甘草苷的峰濃度，并提高甘草苷的生物利用度，減慢了甘草苷的吸收。在模型大鼠體內(nèi)甘草與海藻反藥藥

11、對可提高蛇床子素的生物利用度，減慢柚皮苷，橙皮苷，貝母素甲，蛇床子素的消除。
　　通過病理組與正常組藥動學(xué)參數(shù)比較發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退病理狀態(tài)對HYD中有效成分藥動學(xué)影響并不大，僅僅對甘草苷，橙皮苷與貝母素乙產(chǎn)生影響，病理狀態(tài)下，甘草苷峰濃度增加，AUC增大，柚皮苷峰濃度增大，貝母素乙AUC減小，說明甲狀腺功能減退病理狀態(tài)可提高甘草苷與柚皮苷的吸收，同時改善甘草苷與貝母素乙的生物利用度。
　　本研究利用藥動學(xué)方法研究了組方對