新加消積飲聯(lián)合細(xì)胞免疫療法在Erlotinib治療晚期NSCLC中的作用.pdf

1、目的:
　　通過觀察中藥復(fù)方湯劑新加消積飲聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞免疫療法，在表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑厄洛替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌中的臨床作用，客觀評價(jià)其有效性和安全性，探索中醫(yī)藥聯(lián)合細(xì)胞免疫在小分子靶向藥物治療晚期非小細(xì)胞肺癌中的有效模式，為中醫(yī)藥在晚期肺癌靶向藥物治療中的確切有效性提供新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。
　　方法:
　　采用前瞻性、隨機(jī)、對照、單中心的研究方法。符合納入標(biāo)準(zhǔn)的受試者隨機(jī)進(jìn)入治療組(A)和對

2、照組(B)。治療組采用中藥復(fù)方湯劑新加消積飲(150ml，bid，po)+細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞[（1-3）×109/次，qd，ivd，d-3]+厄洛替尼(150mg，qd，po)，30天/周期，至少連續(xù)治療3周期。對照組僅采用新加消積飲(150ml，bid，po)+厄洛替尼(150mg, qd，po)，觀察至疾病進(jìn)展或死亡。入組前受試對象進(jìn)行臨床基線特點(diǎn)評估。主要終點(diǎn)指標(biāo):無進(jìn)展生存期(PFS);次要終點(diǎn)指標(biāo):客觀緩解率、疾病控制率、

3、1年生存率、生存質(zhì)量、安全性評價(jià)、免疫功能。從功能狀態(tài)評分、肺癌中醫(yī)相關(guān)癥狀評分、世界衛(wèi)生組織肺癌癥狀量表評分做生存質(zhì)量評價(jià)。從一般機(jī)能狀況及藥物的常見不良反應(yīng)進(jìn)行安全性評價(jià)。
　　結(jié)果:
　　受試對象來自2013年10月-2015年10月于廣東省中醫(yī)院腫瘤科，隨訪截止至2016年03月01日。共納入有效病例61例，其中治療組30例，對照組31例，隨訪中共脫落5例。治療前兩組基線特征評估無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具有可比

4、性。
　　1.主要終點(diǎn)指標(biāo)
　　治療組和對照組無進(jìn)展生存期比較為16.09個(gè)月(95％CI13.41-18.77)vs.10.85個(gè)月(95％CI8.51-13.18)，組間差異比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.008)，HR=0.456，95％CI0.26-0.83)。
　　2.次要終點(diǎn)指標(biāo)
　　(1)客觀緩解率和疾病控制率治療組皆優(yōu)于對照組(43.3％ vs.22.6％和100％ vs.90.3％)，但組間差異無統(tǒng)

5、計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。分層分析顯示兩組客觀緩解率在靶向選擇方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.019)，在吸煙狀況、病理類型、表皮生長因子受體基因狀況、中醫(yī)辯證分型4個(gè)方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）;兩組疾病控制率在吸煙指數(shù)、EGFR狀態(tài)及靶向選擇方式方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P均＜0.05，分別為P=0.032，P=0.040，P=0.003)。
　　(2)1年生存率兩組比較為治療組稍高于對照組(83.83％ vs.80.60％)，

6、但經(jīng)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。
　　(3)生存質(zhì)量功能狀態(tài)評分方面，治療組在提高(30.0％ vs.22.6％)和有效(56.7％ vs.54.8％)等級評估方面都優(yōu)于對照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.064)。肺癌中醫(yī)相關(guān)癥狀評分方面，兩組組內(nèi)治療前后對比治療組為89.97 vs.70.87，對照組85.68 vs.69.65，兩組組內(nèi)前后比較都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)。世界衛(wèi)生組織肺癌癥狀量表評分方面，兩組

7、組內(nèi)治療前后對比治療組57.70 vs.47.33，對照組56.74 vs.46.90，兩組組內(nèi)比較都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)。
　　(4)安全性方面研究顯示治療組毒副反應(yīng)的發(fā)生頻率和程度總體上輕于對照組。其中兩組皮疹與腹瀉的發(fā)生率為56.7％ vs.61.3％和26.6％ vs.41.9％，發(fā)生Ⅲ度及以上級別的皮膚毒性發(fā)生率為3.33％ vs.9.68％。血液毒性主要表現(xiàn)為白細(xì)胞和血紅蛋白的降低，遠(yuǎn)期評估顯示血液毒性可

8、以得到有效改善。兩組在肝腎功能方面未出現(xiàn)Ⅱ度及以上毒性反應(yīng)。從長期安全性評價(jià)，兩組的皮疹、腹瀉的發(fā)生率較前期更為降低，且未出現(xiàn)新發(fā)的肝腎功能損害，兩組在隨訪期間未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件及相關(guān)的死亡事件。
　　(5)免疫功能兩組治療前后相比較在T淋巴細(xì)胞亞群CD3+T、CD3+CD4T、CD16+CD56+NK的百分比及CD3+CD4/CD3+CD8比值方面都有所升高，僅治療組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。在CD3+CD8T細(xì)胞的百

9、分比方面兩組都有不同程度的下降，經(jīng)檢驗(yàn)治療組降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在CD19+B細(xì)胞的百分比的變化，兩組都未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。
　　結(jié)論:
　　1.中藥復(fù)方新加消積飲聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞過繼免疫及厄洛替尼靶向治療可以有效延長晚期非小細(xì)胞肺癌的無進(jìn)展生存時(shí)間，提高的疾病客觀緩解率、疾病的控制率和改善1年生存率。
　　2.中藥復(fù)方新加消積飲聯(lián)合細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞免疫療法在厄洛替尼靶治