蛋白質(zhì)折疊速率預測方法研究.pdf

1、蛋白質(zhì)是一類重要的生物大分子，是生命活動的主要承擔者，在生物體內(nèi)占有特殊的地位。只有正確折疊成其特定的天然結(jié)構(gòu)，蛋白質(zhì)才能執(zhí)行其生物學功能。正確理解蛋白質(zhì)的折疊機理是當今生物物理學的核心課題之一，不僅具有重要的科學意義，而且在醫(yī)學及生物工程領域具有極大的應用價值。
　　揭示蛋白質(zhì)的折疊機理是一項非常具有挑戰(zhàn)性的工作，其中一個重要的任務就是確定蛋白質(zhì)折疊速率的決定因素。迄今，已出現(xiàn)了很多的預測參數(shù)和方法。但這些方法的預測精度通?；?/p>

2、小數(shù)據(jù)集，有著較強的數(shù)據(jù)依賴性，且氨基酸序列的順序信息、序列的耦合信息、氨基酸殘基間的相互作用對蛋白質(zhì)折疊速率的影響從未在這些方法中被提及。如果能夠充分考慮這些因素的影響，不僅能提高預測精度，還能揭示蛋白質(zhì)的折疊過程。為此，本文提出了幾種基于氨基酸序列的折疊速率預測方法，并對蛋白質(zhì)的折疊機理進行了分析。本文的主要研究成果有：
　　1、提出了基于遺傳算法—神經(jīng)網(wǎng)絡的折疊速率預測方法。為了充分獲取氨基酸序列的順序信息，利用高斯加權函數(shù)

3、對編碼后的氨基酸序列進行預處理，獲取輸入神經(jīng)網(wǎng)絡的有效特征向量；為了避免預測算法陷入局部極小，利用遺傳算法對神經(jīng)網(wǎng)絡的初始權重進行優(yōu)化。在Jackknife檢驗方法的驗證下，折疊速率預測值與實驗值有著很好的相關性，相關系數(shù)為0.80，標準誤差為2.65。通過比較分析，該方法優(yōu)于其它基于一級結(jié)構(gòu)的預測方法。該方法充分利用了氨基酸殘基的位置信息提取特征，在一定程度上展示了氨基酸序列的順序信息對折疊速率的影響。
　　2、提出了基于偽氨基

4、酸組成的折疊速率預測方法。為了提高折疊速率預測的精度，尋找并分析折疊速率的決定因素，首次把偽氨基酸組成的概念用到了蛋白質(zhì)折疊速率預測領域。偽氨基酸組成可以通過一種離散集合的方式間接地提取到序列的順序信息，通過基于相關的特征提取方法剔除掉冗余信息，在含有99個非同源蛋白的大數(shù)據(jù)集上，用線性回歸的方法進行預測，用Jackknife方法進行檢驗，相關系數(shù)可達0.81，標準誤差僅為2.46。
　　3、提出了基于n階偶聯(lián)組成的蛋白質(zhì)折疊速率

5、預測方法。為了充分考慮氨基酸殘基間相互作用的影響，把n階偶聯(lián)組成的概念用到了折疊速率預測的領域中。n階偶聯(lián)組成不僅包括了傳統(tǒng)氨基酸組成的重要特征，還含有氨基酸殘基間相互作用的信息。在數(shù)據(jù)集有限的情況下，用1階偶聯(lián)組成提取序列信息，根據(jù)特征因子與折疊速率的相關程度提取有效特征，建立線性回歸模型進行折疊速率預測，在jackknife方法的驗證下，相關系數(shù)高達0.88，標準誤差僅為2.04。該方法進一步證實了蛋白質(zhì)序列的順序信息、氨基酸殘基間

6、的相互作用對折疊速率的影響。
　　4、提出了一種基于蒙特卡洛方法的蛋白質(zhì)折疊速率預測方法。氨基酸殘基間的相互作用會使基于相關的特征選擇方法受一些主觀因素的影響，利用蒙特卡洛方法選擇最佳特征因子則是一種比較客觀方式?？紤]到計算量問題，用偽氨基酸組成進行序列特征提取，建立奇異值分解模型進行折疊速率預測，在Jackknife方法的驗證下，相關系數(shù)能達到0.83，預測誤差也僅為2.39。較之前的預測方法，無論是預測精度，還是標準誤差，都有

7、了明顯地提高。
　　5、為方便讀者快速使用本文所提方法進行折疊速率預測，建立了一個界面友好的網(wǎng)上預測平臺。讀者只需提供蛋白的氨基酸序列，便可直接得到其折疊速率值，省略了繁瑣的建模過程。同時該網(wǎng)絡服務能夠方便讀者對本文所提的方法進行驗證、比較，并進行學術交流。
　　所有的方法都能在不需要任何（顯示）結(jié)構(gòu)信息的情況下，直接從蛋白質(zhì)的氨基酸序列出發(fā)進行折疊速率預測。它們從不同的角度提取序列的信息，采用不同的特征提取算法建立特征向量