蛋白質(zhì)單點(diǎn)突變折疊速率改變的統(tǒng)計(jì)分析.pdf

1、在生物體內(nèi)蛋白質(zhì)可以自主地折疊到它的獨(dú)特的三維結(jié)構(gòu)，而對(duì)于蛋白質(zhì)折疊機(jī)制的理解是分子生物學(xué)的中心問題之一。實(shí)驗(yàn)上，探測(cè)蛋白質(zhì)折疊機(jī)制通常采用單點(diǎn)突變擾動(dòng)的方法，通過對(duì)折疊和解折疊速率的相對(duì)效應(yīng)的分析，即φ-value分析，來推斷過渡態(tài)系綜(transition-state ensemble, TSE)的細(xì)致結(jié)構(gòu)。迄今為止，實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)積累了超過20個(gè)蛋白質(zhì)800多個(gè)變體的折疊速率數(shù)據(jù)，這為從理論上研究蛋白質(zhì)變體折疊速率問題提供了基礎(chǔ)。<

2、br>　　用生物信息學(xué)來預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)單點(diǎn)突變后折疊速率的改變量開始于 Gromiha研究組。2010年Gromiha研究組給出了第一個(gè)對(duì)蛋白質(zhì)單點(diǎn)突變后折疊速率是加快還是減慢進(jìn)行決策的二分類預(yù)測(cè)模型，其后Gromiha小組又相繼于2012年和2015年給出了兩個(gè)基于氨基酸的若干物化性質(zhì)的二次回歸或多元回歸預(yù)測(cè)模型，來預(yù)測(cè)變體折疊速率改變量的真實(shí)值。最近，Mallik等基于殘基水平的共進(jìn)化信息，提出一個(gè)相對(duì)共進(jìn)化序(relative co-

3、evolution order, rCEO)參數(shù)來預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)單點(diǎn)突變后折疊速率改變量，得到了較好的結(jié)果。
　　我們的研究不同于Gromiha和Mallik等是針對(duì)某個(gè)具體變體折疊速率改變量的預(yù)測(cè)，而是受到Garbuzynskiy等2013年關(guān)于單域球蛋白質(zhì)折疊速率分布的黃金三角法則的啟示，將我們的研究目標(biāo)聚焦在尋找蛋白質(zhì)單點(diǎn)突變后折疊速率的分布規(guī)律。在對(duì)突變殘基相對(duì)溶劑可及性(relative solvent accessibil

4、ity, RelAcc)進(jìn)行簡(jiǎn)單截?cái)喾诸惡螅y(tǒng)計(jì)了突變殘基分別處于埋藏、中間和暴露情形下變體折疊速率增量的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，平均地看當(dāng)突變殘基處于埋藏位置時(shí)，其變體折疊速率增量最大，而處于暴露位置時(shí)變體折疊速率增量最小，處于中間位置時(shí)變體折疊速率增量處于二者之間。進(jìn)一步，我們理論上給出了一個(gè)變體折疊速率增量依賴于突變殘基相對(duì)溶劑可及性分布的三角形法則，實(shí)驗(yàn)測(cè)定的737個(gè)變體折疊速率增量全部落在了這個(gè)狹窄的三角形區(qū)域內(nèi)。
　　變體折疊