關(guān)節(jié)腔注射用醋酸曲安奈德溫敏凝膠的相關(guān)研究.pdf

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（簡稱 RA）是病因未明的主要以慢性、對稱性多滑膜關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)外病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫炎性疾病。其基本病理改變?yōu)榛ぱ祝^而引起骨破壞與骨浸蝕；晚期則可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能嚴(yán)重受損。
　　醋酸曲安奈德（TAA）為中長效糖皮質(zhì)激素，在治療RA方面，能明顯抑制關(guān)節(jié)滑膜組織分泌的白細(xì)胞介素-1和腫瘤壞死因子TNF-α，從而減少毛細(xì)血管以及纖維母細(xì)胞的增生，其抗炎作用強(qiáng)且起效快，能夠顯著改善病情。目前，市售TAA混懸制劑關(guān)

2、節(jié)腔注射給藥后迅速滲透到體循環(huán)，藥物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)存留時間短、藥效持續(xù)時間短，給藥頻繁且劑量難以控制，最終導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)增多、病人順應(yīng)性差，從而限制了其臨床應(yīng)用。為了延長藥物在給藥部位的滯留時間，減少用藥次數(shù)和藥物全身不良反應(yīng)從而提高藥物的生物利用度，達(dá)到局部給藥和藥物緩釋的作用，本課題研究制備了醋酸曲安奈德（TAA）溫敏凝膠。即以具有良好生物相容性和生物可降解性的聚丙交酯-乙交酯-聚乙二醇-聚丙交酯-乙交酯嵌段共聚物（PLGA-PEG-

3、PLGA）為凝膠基質(zhì)，以黃原膠為助懸劑、Nacl為絮凝劑，研制出關(guān)節(jié)腔注射用醋酸曲安奈德溫敏凝膠。
　　采用恒溫?cái)嚢璺ㄖ苽錅孛裟z，通過單因素考察確定處方中各成分的適宜濃度范圍，再以膠凝溫度為考察指標(biāo)，以 PLGA-PEG-PLGA、黃原膠和 Nacl 的含量為影響因素，進(jìn)行三因素三水平正交試驗(yàn)確定較優(yōu)處方。之后通過通針性試驗(yàn)、沉降體積比試驗(yàn)以及再分散性試驗(yàn)確定最優(yōu)處方，其膠凝溫度為 35.3℃。
　　建立TAA溫敏凝膠含量

4、測定方法，采用高效液相色譜法測定藥物含量，通過精密度試驗(yàn)、重復(fù)性試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)以及回收率試驗(yàn)等顯示該檢測方法精密度好，制劑穩(wěn)定性良好。
　　體外釋放試驗(yàn)選取滿足漏槽條件的含2％SDS的0.9%氯化鈉溶液作為制劑溶出的釋放介質(zhì)進(jìn)行無膜釋放，結(jié)果顯示：在16d內(nèi)TAA溫敏凝膠體外累積釋藥達(dá)83.31%，具有明顯的緩釋效果，藥物體外釋放主要以凝膠骨架溶蝕為主，其釋藥曲線符合Ritger-Peppas數(shù)學(xué)模型：Q=0.0021t1/2-

5、0.0002，R2=0.9980。
　　通過影響因素試驗(yàn)以及長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，以外觀形態(tài)考察膠凝溫度以及體外釋放度為指標(biāo)對制劑進(jìn)行初步穩(wěn)定性考察。試驗(yàn)結(jié)果顯示高溫對于TAA溫敏凝膠穩(wěn)定性影響很大，溫度和光照試驗(yàn)結(jié)果提示，試劑應(yīng)避光冷藏保存。
　　本文以SD大鼠為試驗(yàn)對象，建立老鼠皮下氣囊炎癥模型，分為正常組、致炎空白對照組、TAA溫敏凝膠組以及市售TAA混懸制劑組，給予不同組分藥物治療后，通過對比皮下囊物理特征、組織切片的相關(guān)

6、評價以及elisa試劑盒檢測炎性因子TNF-α水平等來考察所制備的TAA溫敏凝膠藥效學(xué)。結(jié)果表明：所制備的TAA溫敏凝膠相比于市售TAA混懸液對于氣囊滑膜炎模型的炎癥抑制作用更強(qiáng)、作用時間更持久。
　　本文最后以IR820為熒光標(biāo)記物，以KM小鼠為試驗(yàn)對象，分為市售TAA混懸制劑組和TAA溫敏凝膠組，制作皮下囊炎癥模型。應(yīng)用Ivis Lumina XR小動物活體成像儀觀察給藥后0h、2h、8h、1d、3d、5d、7d、9d各組藥物