注射用溫敏原位凝膠研究進展

1、· 綜 述 ·注射用溫敏原位凝膠研究進展車富強1 ,胡容峰1 ,2 ,3 ,彭代銀1 ,2 ,3 ,高 松1(1. 安徽中醫(yī)學院藥學院 , 安徽 合肥 230031 ;2. 安徽省中藥研究與開發(fā)重點實驗室 ,安徽 合肥 230038 ;3. 安徽省 “115” 現(xiàn)代中藥研發(fā)創(chuàng)新團隊 ,安徽 合肥 230038)[關鍵詞]注射用 ;溫敏原位凝膠 ;輔料 ;藥物傳遞系統(tǒng)[中圖分類號]R944. 1+

2、 5 [文獻標志碼]A [DOI]10. 3969/ j. issn. 100022219. 2010. 06. 027溫敏原位凝膠 (thermosensitive in situ gel) ,又稱溫敏在位凝膠 ,是指高分子材料以溶液狀態(tài)給藥后 ,在用藥部位對溫度刺激產(chǎn)生響應 ,發(fā)生分散狀態(tài)或構象的可逆轉化 ,形成半固體狀的藥物儲庫[1 ] 。溫敏原位凝膠制劑有著顯著的特性 ,如定位靶向性、 緩釋性或控釋性、 增加藥物穩(wěn)定性

3、,可以避開首過效應 ,提高藥物的生物利用度等。溫敏原位凝膠有注射給藥、 口服給藥、 眼部給藥和直腸給藥等多種給藥途徑。注射用溫敏原位凝膠已經(jīng)成為一種具有廣闊應用前景的新型藥物傳遞系統(tǒng)。1 注射用溫敏原位凝膠的原理注射用溫敏原位凝膠的原理是將可供人體注射用的具有受熱反向膠凝性質的輔料、 合適的生物相容的溶劑和藥物制備成流動性良好的溶液。藥物溶解或混懸于溶液中 ,可以局部注射于人體內(nèi)部 ,并在所注射部位膠凝形成半固體狀的藥物儲庫。藥物隨

4、著輔料的不斷溶蝕、 降解而緩慢釋放 ,且遵循藥物從凝膠中擴散、 溶解的一般規(guī)律。注射用溫敏原位凝膠可以利用細注射針管或損傷性很小的外科技術 ,根據(jù)不同藥物、 不同治療目的 ,選擇不同注射途徑 ,注射到不同部位 ,從而實現(xiàn)精確的定位靶向作用[3 ] 。基金項目 :國家重大新藥創(chuàng)制專項 (2009ZX091032399)作者簡介 :車富強 (19842) ,男 ,碩士研究生通信作者 :胡容峰 ,055125169222 ,hurongfen

5、g @163. com2 輔料的選擇注射用溫敏原位凝膠是目前研究最為廣泛的一類溫敏原位凝膠 ,其中輔料的選擇是關鍵?？晒┤梭w注射用的 ,并且具有受熱反向膠凝性質的輔料 ,主要是以共價鍵連接成主鏈的一些高分子聚合物[4 ] 。注射用溫敏原位凝膠常用的輔料主要有以下幾種。2. 1 泊洛沙姆 泊洛沙姆為聚氧乙烯 (polyethylene oxide ,PEO) 和聚氧丙烯 (polypropylene oxide , PPO)

6、組成的 ABA型嵌段共聚物 ,是研究最深入的制備溫敏原位凝膠的高分子輔料。其商品名為普朗尼克 (Pluronic) ,通式 HO (C2 H4O) a2(C3 H6O) b2(C2 H4O) a H[5 ] 。PEO 比例在 30 %以上的共聚物 ,不論分子量大小 ,在水中均易溶解。泊洛沙姆 407 ( Plu2ronic F127) 中 PEO 占 70 % ,泊洛沙姆 188 ( Pluronic F68) 中PEO 占 80 %

7、,二者均易溶于水 ,并且這兩種型號的泊洛沙姆水溶液 ,具有受熱反向膠凝的性質[6 ] 。Mansoor 等[7 ] 以質量分數(shù) 20 %的泊洛沙姆 407 為基質 ,制備了紫杉醇注射用溫敏原位凝膠 ,膠凝溫度為 21 ℃,將其注射于小鼠黑色素瘤實體內(nèi) ,明顯抑制腫瘤生長率 ,延長小鼠生存時間。陳燕軍等[8]以質量分數(shù) 16 %的泊洛沙姆 407 和 6 %泊洛沙姆 188 為基質 ,制備了中藥腫節(jié)風提取物注射用溫敏原位凝膠 ,膠凝溫度為

8、 33 ℃,體外釋放行為符合 Higuchi 方程。2. 2 殼聚糖類 殼聚糖是甲殼素在高溫 (160 ℃ ) 條件下以濃堿液處理 ,使其分子鏈上乙?；撾x之后余下的部分。殼Development and Changes of Chujuπ s Application in Medicine and TeaW A N G L ong1 ,W A N G De2qun1 , HA N B ang2xing2 ,3(1. A nhu

9、i Key L aboratory of Modernized Chinese M ateria Medica 2. School of Pharmacy , J iangsuUniversity , J iangsu Zhenj iang 212013 , China; 3. A nhui Engineering Technology Research Center ofPlant Cell Engineering , A nhu

10、i L uπ an 237012 , China)[ Abstract]Based on field survey and literature retrieval , the changes of applications of Chuju in medicineand tea were basically known. In the 20th century and its before , Chuju was mainly s

11、erved as the medi2cine. In recent 10 years , it is mainly consumed as the tea. The prime reason of this change is its own limitsand increasing demands of the tea in the market. It is suggested that Chuju should be mainly

12、 used for teabesides its application in medicine[ K ey Words] Chuju ;application in tea ;application in medicine7 7 安徽中醫(yī)學院學報 第 29 卷 第 6 期 2010 年 12 月 JOURNAL OF ANHUI TCM COLLEGE Vol.29 No.6 Dec.2010就要將藥物設計成靶向并且緩釋或控釋制劑[2

13、3 ] 。李梅[24 ]將抗腫瘤藥物 52氟尿嘧啶制備成注射用溫敏原位凝膠 ,研究發(fā)現(xiàn) ,注射治療后 ,小鼠腫瘤細胞受到抑制 ,生存時間延長。張鵬[25 ]以泊洛沙姆 407 為基質 ,將抗腫瘤藥物三氧化二砷制備成注射用溫敏原位凝膠緩釋劑 ,用于瘤內(nèi)注射治療裸鼠人肝癌移植瘤的實驗研究。結果表明 ,該劑型可維持局部有效藥物濃度、 延長作用時間 ,療效優(yōu)于普通三氧化二砷注射液瘤內(nèi)注射 ,使用安全、 有效。另外 ,抗腫瘤藥物注射用溫敏原位凝膠

14、也有成熟產(chǎn)品問市 ,載有紫杉醇用于瘤內(nèi)注射的溫敏原位凝膠產(chǎn)品命名為 Onco Gel ( R) 。5. 2 抗感染藥物 陳莉等[26 ] 將抗真菌藥物益康唑制備成注射用溫敏原位凝膠 ,并評價其體外制劑學特征。結果表明 ,隨著處方中泊洛沙姆 407 質量分數(shù)的增加 ,注射用溫敏原位凝膠的凝膠溫度降低 ,且膠凝時間縮短。張蜀等[27 ] 將抗菌藥物鹽酸多西環(huán)素制備成注射用溫敏原位凝膠 ,并考察其體內(nèi)釋放特性及體內(nèi)外相關性 ,研究發(fā)現(xiàn)

15、該制劑抗菌藥物可緩釋 7 d ,并且體內(nèi)外相關。5. 3 蛋白質多肽類大分子藥物 魏剛等[28 ] 以泊洛沙姆為載體輔料 ,得到了具有適宜膠凝溫度的重組人生長激素注射用溫敏原位凝膠 ,體內(nèi)實驗結果表明 ,小鼠皮下注射后 ,與溶液劑相比 ,載藥注射用溫敏原位凝膠可延緩重組人生長激素釋放 ,且血藥濃度曲線更為平緩持久。Hiemstra 等[29 ] 以聚乳酸2聚乙二醇嵌段共聚物為輔料 ,制備了不同分子量的蛋白質類藥物注射用溫敏原位凝

16、膠 ,并對其進行了體內(nèi)釋放研究。體內(nèi)實驗結果表明 ,小鼠淋巴瘤內(nèi)注射重組人生長激素 ,與其溶液劑相比 ,溫敏原位凝膠劑比溶液劑釋放延長1～2周。注射用溫敏原位凝膠除了主要應用于上述藥物之外 ,也逐漸應用于其他藥物種類 ,例如中藥多組分藥物、 影響免疫功能的藥物、 激素類藥物。6 展望注射用溫敏原位凝膠以其獨特的優(yōu)點及其在藥劑學領域的廣泛應用前景 ,一直受到國內(nèi)外研究者的高度重視 ,在中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進程中 ,有研究者將中藥的單一有效成

17、分應用在該劑型之中 ,取得了較好的效果。但按照中醫(yī)藥理論 ,中藥的療效往往是多味中藥的多種有效成分共同作用的結果。故中藥的多組分藥物同時應用在溫敏原位凝膠之中是研究的一大方向 ,這也對該劑型的安全性和穩(wěn)定性提出了更高的要求。溫敏原位凝膠也存在著一些不足之處。首先 ,溶液在注射后 ,能否立刻形成半固體凝膠。如果凝膠形成過程太慢 ,即膠凝時間過長 ,往往會產(chǎn)生較為嚴重的初始突釋效應。其次 ,凝膠在注射部位的形狀大小不可預測。由于注射用溫敏原

18、位凝膠是以液態(tài)給藥 ,與已知表面積的植入劑不同 ,該劑型以固定的注射量進入人體 ,可能由于人體注射部位的形狀差異而形成不同的凝膠表面積 ,這就可能導致釋放的差異。若藥物的表面積增大 ,將極有可能導致藥物釋放速度的加快。再次 ,注射用溫敏原位凝膠的研制過程中 ,可能會使用到一些尚未收載于國家法定標準的新輔料 ,以及輔料的刺激性和安全性問題、 評價體系的不完善、 規(guī)?；牟怀墒斓?。相信隨著新型生物可降解高分子輔料的快速發(fā)展、 質量評價體系的

19、日趨完善 ,必將會有越來越多的理想的注射用溫敏原位凝膠產(chǎn)品上市 ,會更有效地幫助患者解除痛苦 ,提高生活質量。參考文獻 :[1 ] 魏剛 ,陸偉躍 ,鄭俊民. 溫度敏感原位凝膠中藥物的擴散行為[J ]. 藥學學報 ,2004 ,39 (3) :2322235.[2 ] 張翠霞 ,張文濤 ,王東凱 ,等. 新型的藥物傳遞系統(tǒng) :原位凝膠的研究進展[J ]. 中國醫(yī)院藥學雜志 ,2006 ,26 (4) :4592461.[3 ] 楊琳 ,

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