關(guān)節(jié)腔注射用溫敏性凝膠藥物緩釋制劑研究.pdf

1、在最近十年的研究中,基于溫敏性聚合物的可注射凝膠受到了越來(lái)越多的關(guān)注。在新型藥物載體的應(yīng)用方面,可注射的溫敏性凝膠具備臨床使用方便、載藥量高、不含有機(jī)溶劑、良好的藥物緩釋性能及較低的全身毒性等優(yōu)點(diǎn)。這種新型藥物遞送體系在給藥前,呈可流動(dòng)的水溶膠狀態(tài)；在注射后,其會(huì)在生理?xiàng)l件下快速地發(fā)生凝膠轉(zhuǎn)變,在局部形成藥物緩釋儲(chǔ)庫(kù),從而延長(zhǎng)藥物在給藥部位的滯留時(shí)間。
　　 類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等關(guān)節(jié)炎疾病使眾多患者致病,患者通常要忍受關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)

2、功能減退,嚴(yán)重影響患者的活動(dòng)能力和生活質(zhì)量。目前,關(guān)節(jié)炎疾病的治療主要通過(guò)口服、肌肉注射及關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等給藥方式。其中,在患病的關(guān)節(jié)處直接給藥可以為在患處局部形成較高的藥物濃度,同時(shí)降低全身性的副作用提供了可能。盡管如此,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥的臨床治療效果并不理想,一方面是關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥后藥物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的清除速率極快,另一方面是關(guān)節(jié)腔反復(fù)給藥將增加關(guān)節(jié)腔感染機(jī)率。很多研究對(duì)關(guān)節(jié)腔注射用緩釋制劑進(jìn)行了嘗試性改進(jìn),如將治療性藥物包載入脂質(zhì)體、聚合

3、物微球以及納米粒等。盡管這種新型的緩釋制劑比傳統(tǒng)劑型在效果上有了提高,但其自身仍存在一些明顯的缺陷,比如,該劑型在注射給藥后在關(guān)節(jié)腔內(nèi)滯留時(shí)間較短；材料降解產(chǎn)物會(huì)破壞關(guān)節(jié)腔生理環(huán)境等。為了克服以上缺點(diǎn),許多學(xué)者致力于更長(zhǎng)效的關(guān)節(jié)腔藥物遞送體系的研究。
　　 本研究構(gòu)建了一種基于生物可降解的聚己內(nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(PCL-PEG-PCL)溫敏凝膠的注射用緩釋藥物遞送體系,以期開(kāi)發(fā)出新型關(guān)節(jié)腔注射用局部給藥緩釋制劑。
　

4、　 本文的主要研究?jī)?nèi)容如下:
　　 1.合成具有不同PCL和PEG嵌段組成的溫敏性PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物
　　 本文合成了一系列具有不同PEG和PCL嵌段長(zhǎng)度的PCL-PEG-PCL三嵌段共聚物,并通過(guò)核磁共振氫譜及凝膠滲透色譜對(duì)其組成、結(jié)構(gòu)及分子量進(jìn)行了表征。核磁共振及凝膠滲透色譜測(cè)定結(jié)果表明合成的共聚物組成與初始投料比一致,符合設(shè)計(jì)的溫敏性PCL-PEG-PCL嵌段聚合物結(jié)構(gòu)。
　　 2.PCL

5、-PEG-PCL溫敏凝膠的溫敏性能研究
　　 本文合成的所有PCL-PEG-PCL嵌段共聚物均具備良好的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變能力。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果繪制的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變相圖,PCL-PEG-PCL溫敏凝膠的溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變能力與聚合物本身的化學(xué)組成及凝膠的濃度密切相關(guān)。在相同的凝膠濃度條件下,固定親水的PEG嵌段長(zhǎng)度,增加疏水的PCL嵌段長(zhǎng)度會(huì)降低PCL-PEG-PCL溫敏凝膠的溶膠-凝膠相變溫度；對(duì)于同一化學(xué)組成的PCL-PEG-PCL溫敏

6、凝膠來(lái)說(shuō),提高凝膠濃度可以降低其溶膠-凝膠相變溫度。另外,PCL-PEG-PCL溫敏凝膠所具備的良好的原位成膠能力及極短的體外成膠時(shí)間也在實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證,從而為PCL-PEG-PCL溫敏凝膠作為理想的注射用藥物遞送體系打下了基礎(chǔ)。
　　 3.PCL-PEG-PCL溫敏凝膠的藥物體外釋放行為研究
　　 本文分別考察了PCL-PEG-PCL溫敏凝膠對(duì)親水性蛋白藥物牛血清白蛋白和疏水性抗腫瘤藥物紫杉醇的體外釋放行為。結(jié)果表明

7、PCL-PEG—PCL溫敏凝膠對(duì)兩種類(lèi)型的藥物均顯示了良好、可控的緩釋性能,即可以通過(guò)改變聚合物中的PCL嵌段和PEG嵌段長(zhǎng)度或凝膠濃度和初始載藥量控制載藥PCL-PEG—PCL溫敏凝膠的藥物體外緩釋行為。此外,PCL-PEG-PCL溫敏凝膠對(duì)蛋白藥物活性的影響也得到了考察,模型蛋白辣根過(guò)氧化酶的活性實(shí)驗(yàn)證明蛋白活性不受藥物載體的影響,在整個(gè)體外釋放過(guò)程中保持了完好的生理活性。
　　 4.PCL-PEG-PCL溫敏凝膠作為關(guān)節(jié)腔

8、內(nèi)注射用緩釋制劑的初步探討
　　 在PCL-PEG-PCL溫敏凝膠的生物相容性實(shí)驗(yàn)中,證明了PCL-PEG-PCL溫敏凝膠在關(guān)節(jié)腔滑膜中未引發(fā)炎癥,具備理想的體內(nèi)生物相容性。PCL-PEG-PCL溫敏凝膠的體內(nèi)生物降解實(shí)驗(yàn)中,PCL-PEG-PCL溫敏凝膠可以在小鼠體內(nèi)以凝膠狀態(tài)存在約45天,并最終完全降解?？疾炝税d有甲氨喋呤的PCL-PEG-PCL溫敏凝膠的體外釋放行為；在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,考察了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射包載有甲氨喋呤的PCL

9、-PEG-PCL溫敏凝膠后,大鼠的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)。結(jié)果表明,載藥PCL-PEG-PCL溫敏凝膠在體外釋放試驗(yàn)中對(duì)甲氨喋呤顯示了良好的緩釋性能；在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,載藥PCL-PEG-PCL溫敏凝膠可以減緩甲氨喋呤的清除速率,實(shí)現(xiàn)藥物在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的緩釋作用。
　　 由于具備理想的溫敏性能、可控的藥物緩釋能力以及良好的生物降解性能和生物相容性,PCL-PEG-PCL溫敏凝膠是一種極具潛力的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射用藥物緩釋體系,從而為改善類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎