抗磷脂綜合征臨床隊列建立及生物標(biāo)志物研究.pdf

1、抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是一種非炎癥性自身免疫病，臨床上以動脈、靜脈血栓形成、病態(tài)妊娠（妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎）和血小板減少等癥狀為主要表現(xiàn)，伴中、高滴度APLs陽性。目前，尚無已證實(shí)的明確有效針對病因的治療方案，并且尚無公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)化的血栓風(fēng)險評估體系，反復(fù)血栓事件致多個靶器官損害仍然是APS亟待解決的一大難題。而既往我國對于APS患者均為橫斷面研究，尚無建立回顧性或前瞻性的臨床隊列研究

2、，對APS的預(yù)后也知之較少。
　　目的:建立抗磷脂綜合征回顧性臨床隊列，對既往10年內(nèi)在北京協(xié)和醫(yī)院就診的APS患者入組，通過橫斷面研究，對基線特征進(jìn)行描述，探究APS患者既往血栓相關(guān)危險因素。并通過隨訪評估終點(diǎn)事件（包括死亡、血栓復(fù)發(fā)），得出Kaplan-Meier生存曲線，將血栓未復(fù)發(fā)和再次復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行比較，尋找血栓復(fù)發(fā)的高危因素。建立起抗磷脂綜合征前瞻性臨床隊列，研究抗體譜的診斷效能、相關(guān)性和臨床意義。
　　方法:檢

3、索2005-2015年北京協(xié)和醫(yī)院住院的APS患者并收錄自2015年11月起在北京協(xié)和醫(yī)院門診就診或入院的APS患者，查閱病案，收錄患者相關(guān)臨床信息。對于所研究人群，收集其診斷時點(diǎn)的臨床資料，包括人口學(xué)資料、既往個人家族史、疾病病程、病情評估、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)/檢查結(jié)果、治療方案等內(nèi)容。以其出院時點(diǎn)作為基線時間，留取血樣，電話隨訪這些APS患者，確定預(yù)后并對APS患者的轉(zhuǎn)歸進(jìn)行分析:包括死亡、血栓再發(fā)。
　　結(jié)果:
　　1、回顧性

4、隊列研究納入159例患者，其中無血栓復(fù)發(fā)的患者125例，血栓復(fù)發(fā)患者25例，死亡患者16例。確診年齡為36.5±14.9歲，男性患者50例。繼發(fā)性APS患者共76例(47.8％)，其中SLE患者73例，RA患者2例，pSS患者1例。既往有血栓的患者共118例(74.2％)，其中靜脈血栓的患者74例，動脈血栓患者66例，22例患者同時出現(xiàn)靜脈和動脈血栓?？剐牧字贵w陽性患者92例(57.9％)，抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體陽性患者81例(50.9

5、％)，狼瘡抗凝物陽性患者116例(73.0％)。雙抗體陽性1患者93例(58.5％)，三抗體陽性2患者47例(29.6％)。血小板降低(PLT＜100×109/L)的患者70例(44.0％)，ANA呈陽性的患者96例(60.4％)，C3降低(C3＜0.73g/L)的患者58例(36.5％)，C4降低(C4＜0.1g/L)的患者50例(31.5％)，IgG升高(IgG＞17g/L)的患者26例(16.4％)，血沉升高(ESR＞20mm/h

6、)的患者80例(50.3％)，超敏C反應(yīng)蛋白升高(hsCRP＞3mg/L)的患者69例(43.4％)?？鼓幕颊?14例(71.7％)，應(yīng)用羥氯喹的患者84例(52.8％)。使用激素的患者115例(72.3％)。性別為男性(OR1.964，p=0.051)、以APS患者全因死亡為終點(diǎn)事件，16例患者的死亡原因分別是:血栓復(fù)發(fā)8例，感染3例，肺間質(zhì)病1例，腎衰竭1例，其他及不明原因3例。患者1年生存率為92.5％，3年生存率為90.6％，

7、5年生存率為89.9％。以APS患者全因不穩(wěn)定狀態(tài)（死亡或血栓再發(fā)）為終點(diǎn)的事件，1年穩(wěn)定率（未發(fā)生不穩(wěn)定事件的比例）為86.3％，3年穩(wěn)定率為82.5％，5年穩(wěn)定率為81.9％。以患者歸因不穩(wěn)定狀態(tài)（血栓再發(fā)，可包括由血栓再發(fā)導(dǎo)致的死亡）為終點(diǎn)的事件，1年穩(wěn)定率（未發(fā)生血栓再發(fā)的比例）為91.2％，3年穩(wěn)定率為87.4％，5年穩(wěn)定率為84.9％。在血栓性的抗磷脂綜合征患者中，原發(fā)性APS中男性患者的占比90.9％，繼發(fā)性占比31.0％

8、，既往靜脈血栓的患病率PAPS∶ SAPS=1.7∶1，既往動脈血栓SAPS∶ PAPS=1.9∶1;三抗體陽性的患者在原發(fā)性APS患者中的比例為14.3％，繼發(fā)性APS患者為34.5％; ANA陽性、C3降低、C4降低、IgG升高、高血壓的患者在繼發(fā)性APS患者中出現(xiàn)的比例較高。
　　2、前瞻性隊列研究目前已納入APS患者67例。在抗體譜與APS患者動脈血栓事件相關(guān)性研究中，得到aCL-IgG陽性(OR=5.053，p=0.13

9、5)、臨床aCL陽性(OR=3.070，p=0.305)和β2GP1-IgG陽性(OR=1.005，p=0.056)有成為動脈血栓事件危險因素的趨勢。這個結(jié)果與抗體譜ROC曲線結(jié)果類似，aCLIgG陽性(AUC=0.682，p=0.042)、臨床aCL(AUC=0.687，p=0.037)陽性、β2GP1-IgG(AUC=0.660, p=0.074)。總aCL與aCL-IgM(ρ=0.816, p=0.000)、β2GPI-IgM與a

10、CL-IgM(ρ=0.953, p=0.000)、β2GPI-IgG與aCL-IgG(ρ=0.968,p=0.000)的相關(guān)性非常高。β2GP1-IgG在APS診斷中的準(zhǔn)確性最高(AUC=0.908，P＜0.05)，其次是總aCL(AUC=0.904，P＜0.05)，最差是β2GP1-IgA(AUC=0.667，P＜0.05)。根據(jù)ROC曲線，得出總aCL的靈敏度(86.6％)和特異度(95.9％)較其他抗體譜為優(yōu)?？俛CL和β2GP1

11、-IgG在APS患者中的陽性率最高，分別為86.6％和82.1％。β2GP1-IgA的陽性率最低，為40.3％。
　　結(jié)論:男性、PAPS是APS患者靜脈血栓的高危因素，CTD是APS患者動脈血栓的高危因素。PLT降低是APS患者死亡的危險因素，接受抗凝治療與APS預(yù)后良好相關(guān)。原發(fā)性APS與結(jié)締組織病相關(guān)APS在血栓事件臨床特點(diǎn)方面無顯著差異。既往動、靜脈血栓是APS患者血栓再發(fā)的高危因素?？俛CL是本研究中診斷APS效能、敏感