非病毒性肝病纖維化及免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究.pdf

1、背景：隨著自身抗體檢測手段的普及以及生活水平的提高，自身免疫性肝?。ˋILD）和非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）等慢性非病毒性肝病的發(fā)病率逐漸提高，已經(jīng)成為威脅人類健康的主要肝臟疾病之一。
　　第一部分膠原三螺旋重復(fù)蛋白1(Cthrc1)減輕小鼠膽汁淤積性肝纖維化
　　目的：研究Cthrc1在膽汁淤積性肝纖維化中的作用及機(jī)制。方法：建立膽汁淤積性肝纖維化動物模型，通過腺病毒載體調(diào)控Cthrc1；培養(yǎng)肝星狀細(xì)胞，行染色質(zhì)免疫沉

2、淀、PCR、Western Blot、激光共聚焦、免疫共沉淀等技術(shù)研究Cthrc1影響肝星狀細(xì)胞功能的機(jī)制。結(jié)果：膽汁淤積性肝病中Cthrc1表達(dá)增高； Cthrc1通過促進(jìn)p-Smad3經(jīng)蛋白酶體途徑降解，抑制纖維化相關(guān)基因合成，從而抑制膽汁淤積性肝纖維化。結(jié)論：Cthrc1通過抑制TGF-β/Smad信號通路參與肝纖維化的發(fā)生發(fā)展。
　　第二部分 RANKL/RANK/OPG信號通路參與原發(fā)性膽汁性肝硬化的發(fā)生發(fā)展
　　

3、目的：研究RANKL/RANK/OPG信號通路在PBC發(fā)病中的作用。方法：免疫組化及激光共聚焦明確RANKL/RANK/OPG信號通路的表達(dá)。結(jié)果：PBC中，RANKL/RANK/OPG表達(dá)增高，且主要表達(dá)于免疫細(xì)胞，并與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)。結(jié)論：PBC中，RANKL/RANK/OPG信號通路活化，通過影響肝內(nèi)免疫功能參與其發(fā)病。
　　第三部分自身免疫性肝病中細(xì)胞穿入種類及意義的研究
　　目的：研究自身免疫性肝?。ˋILD

4、）中細(xì)胞穿入種類及意義。方法：通過H&E染色及激光共聚焦，比較AIH、PBC患者中發(fā)生穿入的種類及相關(guān)性。結(jié)果：淋巴細(xì)胞穿入肝細(xì)胞多見于AIH，與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)；PBC中淋巴細(xì)胞穿入膽管更常見，與疾病分期呈正相關(guān)；CD8+T淋巴細(xì)胞是發(fā)生穿入的主要細(xì)胞。結(jié)論：穿入現(xiàn)象參與AILD的發(fā)病機(jī)制。
　　第四部分抑制富半胱氨酸蛋白61（CCN1）減輕飲食誘導(dǎo)的小鼠NAFLD
　　目的：研究CCN1在NAFLD中作用。方法：ELIS