咔啉及其類似物的設(shè)計、合成及抗腫瘤活性研究.pdf

1、惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的一大類疾病，已逐漸取代心腦血管疾病成為全球頭號殺手。目前臨床上常用的抗腫瘤藥物普遍存在對實體瘤療效較差、毒副作用較大、容易產(chǎn)生多藥耐藥等缺點。因此，研究開發(fā)更為高效低毒的新型抗腫瘤藥物仍是新藥研究的熱點之一. 抗有絲分裂劑是一類有效的抗腫瘤藥物，而微管蛋白是抗有絲分裂藥物的一個重要靶點，近年來，徼管蛋白的秋水仙堿位點抑制劑（CSIs）由于結(jié)構(gòu)簡單而備受關(guān)注.本文根據(jù)文獻報道的CSIs的共同結(jié)構(gòu)特征，利

2、用理性藥物設(shè)計原理，結(jié)合該位點抑制劑中常出現(xiàn)的吲哚結(jié)構(gòu)單元，引入具有抗腫瘤活性的平面結(jié)構(gòu)咔啉和取代芳環(huán)分別作為兩個疏水平面；以微管蛋白抑制劑中常出現(xiàn)的磺酰胺、酰胺、甲?；茸鳛檫B接橋鏈，構(gòu)建了該位點抑制劑的基本骨架。根據(jù)這一設(shè)計思想，共合成了三類112個全新的咔啉類衍生物，并對其進行了體外抗腫瘤活性篩選。結(jié)果表明，三種母核對活性的影響為：γ-咔啉>β-咔啉>α-咔啉；連接橋鏈一般以磺酰胺和甲?；欣诳鼓[瘤活性的增強.進而選擇其中活性

3、較好的代表性化合物進行了初步的抗腫瘤作用機制研究：微管蛋白聚合抑制試驗表明，14個受試化合物均能抑制微管蛋白的聚合；DNA插入實驗表明，大部分γ-咔啉類化合物（1-34、1-37、1-74、1-87、1-109）對DNA均無明顯作用，而在芳磺酰胺γ-咔啉類化合物1-34連接鏈的氮原子上引入乙基的化合物1-35，以及具有大平面結(jié)構(gòu)的苯并[1，2-i]γ-咔啉類衍生物（1-115）和3位有堿性基團取代的β-咔啉類衍生物（1-161）均能通過

4、插入DNA雙螺旋堿基對置換出溴化乙錠（EB），使EB-DNA結(jié)合物的熒光明顯減弱；細(xì)胞周期影響實驗表明，γ-咔啉類化合物1-34、1-74、1-87、1-109對人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞（A549）的G2/M期有明顯的阻滯作用。 同時，基于1，2，3，4-四氫咔唑-1-酮類化合物具廣泛的生物活性，尤其在抗腫瘤活性方面的作用，我們利用分子雜合原理，對其進行結(jié)構(gòu)改造.通過Mannich反應(yīng)在母核的2位引入取代甲氨基，合成了17個四氫咔唑-

5、1-酮Mannich堿類化合物，以探討2位Mannich堿的種類以及N9位不同取代基對活性的影響。初步體外抗腫瘤活性測試實驗結(jié)果表明，在其2位引入二乙氨基甲基或4-甲基哌啶甲基，以及在N9位引入異戊烯基有利于活性的提高。代表化合物2-3的體外微管聚合抑制試驗表明，該化合物也能抑制徼管蛋白的聚合。 本文還利用近年來發(fā)展較快的微波合成技術(shù)對Bischler吲哚合成法和Fischer吲哚合成法進行了改進，首次報道了微波促進的2-取代吲